Boscariol Lorenzo diplomdarba raksts
Nesenie sasniegumi gēnu terapijas jomā paver jaunas un interesantas perspektīvas dažādu patoloģiju ārstēšanai; kopš pirmās ģenētiskās terapijas pārbaudes tika veiktas ar proteīniem, kas stingri saistīti ar dopingu (piem., eritropoetīns un augšanas hormons), ir acīmredzama saikne starp šo un sportu.
Teorētiski visu mūsu ķermenī esošo proteīnu līmeņus var modulēt ar gēnu terapiju.
Konferencē par ģenētisko dopingu, ko 2002. gada martā rīkoja WADA [Round R, WADA 2002], un "Eiropas kongresu par saskaņošanu un turpmāko attīstību antidopinga politikā", kas notika 2006. gada martā. Arnhem, Holande, tajā pašā gadā deva zinātniekiem, ārstiem, ārstiem, valdībām, antidopinga organizācijām un farmācijas uzņēmumiem iespēju apmainīties ar jebkādu informāciju par pētījuma rezultātiem un metodēm, kā apsekot šo jauno dopinga tehniku .
Sākot ar 2003. gada 1. janvāri Starptautiskā Olimpiskā komiteja (SOK) iekļāva ģenētisko dopingu aizliegto vielu un metožu sarakstā [WADA, 2007]. Kopš 2004. gada WADA ir atbildīga par starptautiskā dopinga saraksta publicēšanu, kas tiek atjaunināts katru gadu. Šajā sarakstā iekļautā ģenētiskās dopinga metode ir definēta kā šūnu, gēnu, ģenētisko elementu vai ģenētiskās izpausmes modulācijas ne terapeitiska izmantošana, lai uzlabotu sportisko sniegumu.
Šī raksta mērķis ir:
- noskaidrot, vai sportā faktiski ir iespējams izmantot arvien pieaugošās zināšanas, kas izriet no gēnu terapijas, kas ir jauna un daudzsološa tradicionālās medicīnas nozare;
- identificēt iespējamos veidus, kā gēnu terapiju var izmantot, lai palielinātu veiktspēju.
Agrāk pat tās narkotikas, kas vēl bija eksperimentālā pētījuma fāzē, ir atradušas vietu sporta pasaulē; šī iemesla dēļ gan Pasaules Antidopinga aģentūra (WADA), gan Starptautiskā Olimpiskā komiteja (SOK) pauda bažas.
"Sportisti nav piedzimuši vienādi" : tas ir citāts no Sir Roger Bannister, pirmais cilvēks, kurš brauca pa jūdzi mazāk nekā 4 minūtēs. Cilvēki ar dažādu etnisko izcelsmi var būt priekšā citiem, vienkārši domājiet par Rietumāfrikas braucējiem, kas dominē īsu distanču sacīkstēs, vai sportistiem no Austrumāfrikas, kas uzvarēs maratonā; no otras puses, peldēšanas sacensībās dominē kaukāzieši.
Šajā ģenētikas un genomikas vecumā būs iespējams identificēt gēnus, kas nosaka cilvēka ģenētisko noslieci uz konkrētu sportu [Rankinen T at al., 2004]. Gēnu pētīšana jaunībā var būt labākais veids, kā attīstīt lielu bērna sportistu un izveidot īpašu personīgo apmācību programmu. Šis pētījums, ko piemēro sportistiem, var tikt izmantots arī, lai noteiktu specifiskas apmācības metodes ar mērķi palielināt ģenētisko noslieci uz šāda veida apmācību [Rankinen T at al., 2004].
Bet vai gēnu izpēte radīs labākus sportistus? Marion Jones un Tim Montgomery bija gan 100 metru ātruma čempioni, gan 2003. gada vasarā. Pat Steffi Graf un Andre Agassi (abi pirmie tenisa pasaules čempionātos) ir bērni. Šie bērni, visticamāk, tiks atbalstīti pār citiem, bet ir arī citi faktori, piemēram, vides un psiholoģiskie faktori, kas noteiks, vai viņi kļūst par čempioniem.
Gēnu terapiju var definēt kā ģenētiskā materiāla pārnešanu cilvēka šūnās slimības vai disfunkcijas ārstēšanai vai profilaksei. Šo materiālu pārstāv DNS, RNS vai ģenētiski modificētas šūnas. Gēnu terapijas princips ir balstīts uz terapeitiskā gēna ievadīšanu šūnā, lai kompensētu trūkstošo gēnu vai aizstātu patoloģisko. Parasti tiek izmantota DNS, kas kodē terapeitisko proteīnu un tiek aktivizēta, kad tā sasniedz kodolu.
"Lielākā daļa sportistu lieto narkotikas" [De Francesco L, 2004]. Narkotiku izpētes centra aptaujā tika secināts, ka mazāk nekā 1% holandiešu iedzīvotāju vismaz vienu reizi veica dopinga produktus, kopumā ap 100 000 cilvēku. 40% no šiem cilvēkiem ir lietojuši dopingu jau vairākus gadus, un lielākā daļa no tiem veic spēka treniņu vai ķermeņa celtniecību. Dopinga vielu izmantošana elites sportā šķiet lielāka par 1%, kas norādīta visai sabiedrībai, bet precīzs skaitlis nav zināms. Elites sportistu skaits, kas testē pozitīvu dopinga kontroli, pēdējos gados svārstījās no 1, 3% līdz 2, 0% [DoCoNed, 2002].
WADA formulētā ģenētiskās dopinga definīcija atstāj vietu jautājumiem: ko īsti nozīmē ne-terapeitiskais? Vai ar gēnu terapiju ārstētiem pacientiem ar muskuļu disfunkciju var piedalīties sacensībās? Tas pats attiecas uz vēža slimniekiem, kuri ir ārstēti ar ķīmijterapiju un kuri tagad saņem EPO gēnu, kas kodē eritropoetīnu, lai paātrinātu kaulu smadzeņu funkcijas atjaunošanos.
Tiek veikti arī pašreizējie gēnu terapijas pētījumi, lai paātrinātu brūces dzīšanas procesu vai mazinātu muskuļu sāpes pēc vingrinājuma; šāda prakse nav uzskatāma par "terapeitisku", un to veiktspējas paaugstināšanas īpašības var apšaubīt.
No klīniskā viedokļa būtu lietderīgāk precīzāk definēt ģenētiskās dopinga definīciju, jo īpaši ņemot vērā gēnu pārneses tehnoloģiju nepareizu izmantošanu.
WADA (Pasaules Antidopinga kodeksa (2007. gada 1. janvāris) M3. Iedaļa) attaisnoja ģenētiskās dopinga aizliegumu, izmantojot šādus punktus: a) pierādīti zinātniski pierādījumi, farmakoloģiskā iedarbība vai pieredze, ka sarakstā iekļautajām vielām vai metodēm ir \ t spēja palielināt sporta sniegumu; b) vielas vai metodes lietošana rada risku reālam vai paredzamam sportista veselībai. c) dopinga lietošana pārkāpj sporta garu. Šis gars ir aprakstīts Kodeksa ieviešanā, atsaucoties uz virkni vērtību, piemēram, ētiku, godīgu spēli, godīgumu, veselību, jautrību, prieku un noteikumu ievērošanu.
Atšķirībā no somatisko šūnu terapijas, dzimumlīniju izmaiņas ir pastāvīgas un arī tiek pārnestas uz pēcnācējiem. Šajā gadījumā papildus iespējamajam riskam sportistu veselībai pastāv arī risks trešām personām, piemēram, pēctečiem, vecākiem vai partneriem.
Farmakogenētikas jomā, kuras attīstība ir atkarīga no kopējiem zinātnes un farmācijas nozares centieniem, galvenais mērķis ir izstrādāt katram no mums "pielāgotu" medicīnu. Kā zināms, daudzām zālēm ir pilnīgi atšķirīga iedarbība atkarībā no tā, kurš tos lieto, tāpēc, ka to attīstība ir vispārīga un tajā nav ņemtas vērā individuālās ģenētiskās īpašības. Ja farmakogenētika varētu izplatīties sporta pasaulē, pati ideja par konkurenci starp acīmredzami vienādiem sportistiem, kuri sagatavojas vairāk vai mazāk salīdzināmos veidos, varētu kļūt novecojusi.
Gēnu terapijas klīniskie eksperimentālie dati ir parādījuši ļoti pozitīvus rezultātus pacientiem ar smagu kombinētu imūndeficītu [Hacein-Bey-Abina S et al., 2002] un hemofiliju B [Kay MA, et al. 2000]. Turklāt angiogēnā terapija, izmantojot vektorus, kas izpauž asinsvadu endotēlija augšanas faktoru koronāro slimību ārstēšanai, ir devusi labus rezultātus stenokardijā [Losordo DW et al., 2002].
Ja tika izmantoti audu augšanas faktoru kodējošo gēnu pārnešana [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003], ārstē dažādus ar sportu saistītus bojājumus, piemēram, saišu pārrāvumu vai muskuļu plīsumu, teorētiski var izraisīt labāku reģenerāciju. Šīs pieejas pašlaik tiek vērtētas, izmantojot dzīvnieku modeļus, bet tuvākajos gados arī tiks aktivizēti klīniskie pētījumi par cilvēkiem.
Ziemeļu somu slēpotājs Eero Mäntyranta 1964. gadā bezjēdzīgi izmantoja pretinieku centienus, uzvarot divās olimpiskajās medaļās Insbrukas pilsētā Austrijā. Pēc dažiem gadiem tika pierādīts, ka Mantyranta bija retas mutācijas nesējs Eritropoetīna receptoru gēnā, kas, apdraudot sarkano asinsķermenīšu normālo atgriezenisko saikni, nosaka policitēmiju ar sekojošu 25-50% pieaugumu skābekļa transportēšanas jauda. Skābekļa daudzuma palielināšana audos palielina izturību pret nogurumu. Mäntyranta bija tas, ko vēlas katrs sportists: EPO. Nākotnes sportistiem var būt iespēja ievadīt organismā gēnu, kas spēj atdarināt ģenētiskās mutācijas ietekmi, kas dabiski rodas Mäntyranta un veicina veiktspēju.
Insulīnam līdzīgu augšanas faktoru (IGF-1) ražo gan aknas, gan muskuļi, un tā koncentrācija ir atkarīga no cilvēka augšanas hormona (hGH) koncentrācijas.
Apmācība liecina, ka Sweeney stimulē muskuļu prekursoru šūnas, ko sauc par "satelītiem", lai tie būtu labāk uztverami pret IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Piemērojot šo attieksmi pret sportistiem, būtu jāstiprina tenisa spēlētāja brāhiskie muskuļi, skrējēja teļš vai boksera bicepss. Tiek uzskatīts, ka šī terapija ir salīdzinoši drošāka par EPO, jo iedarbība ir lokalizēta tikai mērķa muskuļos. Šī pieeja, visticamāk, tiks piemērota cilvēkiem jau tuvākajos gados.
Insulīnam līdzīga augšanas faktora-1 (IGF-1), mehāniskā augšanas faktora (FGM) izoforma tiek aktivizēta ar mehāniskiem stimuliem, piemēram, muskuļu vingrinājumi. Šim proteīnam papildus muskuļu augšanas stimulēšanai ir svarīga loma ievainoto muskuļu audu labošanā (kā tas notiek, piemēram, pēc intensīvas apmācības vai sacensībām).
MGF tiek veidots muskuļu audos, un tas nenonāk asinīs.
VEGF ir asinsvadu endotēlija augšanas faktors un to var izmantot, lai veicinātu jaunu asinsvadu augšanu. VEGF terapija tika izstrādāta, lai radītu koronāro apvedceļu pacientiem ar išēmisku sirds slimību vai palīdzētu gados vecākiem cilvēkiem ar perifēro arteropātiju. Gēni, kas kodē VEGF, var veicināt jaunu asinsvadu augšanu, kas nodrošina lielāku audu skābekļa piegādi.
Līdz šim gēnu terapijas eksperimenti veikti tādām slimībām kā sirds išēmija [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW et al., 2002; Tio RA et al., 2005] vai perifēro artēriju mazspēja
[Baumgartner I et al., 1998; Rajagopalan S et al., 2003]. Ja šīs procedūras tiktu piemērotas arī sportistiem, tas palielinātu skābekļa un barības vielu saturu audos, bet galvenokārt - iespēju atlikt muskuļu, gan sirds, gan skeleta izsmelšanu.
Tā kā VEGF jau tiek lietots daudzos klīniskajos pētījumos, ģenētiskā dopinga lietošana jau būtu iespējama!
Muskuļu un skeleta masas normāla diferenciācija ir būtiska organisma pareizai funkcionēšanai; šī funkcija ir iespējama, pateicoties myostatin iedarbībai, kas ir proteīns, kas ir atbildīgs par skeleta muskuļu augšanu un diferenciāciju.
Tas darbojas kā negatīvs regulators, kas kavē satelītu šūnu izplatīšanos muskuļu šķiedrās.
Eksperimentāli myostatin lieto in vivo, lai inhibētu muskuļu attīstību dažādos zīdītāju modeļos.
Myostatin ir aktīvs gan ar autokrīnu, gan parakrīnu, gan muskuļu un skeleta, gan sirdsdarbības vietās. Tās fizioloģiskā loma joprojām nav pilnīgi skaidra, lai gan, piemēram, myostatin inhibitoru, piemēram, follistatīna lietošana izraisa dramatisku un plašu muskuļu masas pieaugumu [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Šādi inhibitori var uzlabot reģeneratīvo stāvokli pacientiem ar smagām slimībām, piemēram, Duchenne muskuļu distrofiju [Bogdanovich S et al., 2002]].
Šie supertopi varēja kāpt pa kāpnēm ar smagu svaru, kas piestiprināts pie astes. Tajā pašā gadā trīs citas izpētes grupas parādīja, ka parasti saucamā "dubultā muskuļa" liellopa fenotips ir saistīts ar myostatin kodējošā gēna mutāciju [Grobet et al., 1997; Kambadur et al., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Nesen tika atklāta homozigota mstn - / - mutācija vācu bērnam, kurš izveidoja ārkārtas muskuļu masu. Mutācija tika norādīta kā mioztatīna ekspresijas inhibēšanas ietekme uz cilvēkiem. Bērns dzimšanas laikā labi attīstīja muskuļus, bet, palielinoties vecumam, palielinājās arī muskuļu masas attīstība un līdz 4 gadu vecumam viņš jau varēja pacelt 3 kg svaru; viņš ir bijušā profesionālā sportista dēls, un viņa vecvecāki bija pazīstami kā daudzi likteņi.
Mātes un bērna ģenētiskā analīze atklāja myostatīna gēna mutāciju ar neveiksmīgu proteīnu veidošanos [Shuelke M et al., 2004].
Gan Se-Jin Lee grupas, gan bērna veikto eksperimentu gadījumā, muskuļi bija auguši gan šķērsgriezumā (hipertrofijā), gan miofibrilu skaitā (hiperplāzija) [McPherron et al., 1997].
Sāpes ir nepatīkama sajūtu un emocionāla pieredze, kas saistīta ar faktisko vai iespējamo audu bojājumu un aprakstīta šādu bojājumu izteiksmē. Savas nepatīkamības dēļ sāpju emocijas nevar ignorēt un inducēt subjektu, kurš cenšas izvairīties no (kaitīgiem) stimuliem, kas ir par to atbildīgi; šis aspekts konfigurē sāpju aizsargfunkciju.
Sportā spēcīgu sāpju mazinošu zāļu lietošana var likt sportistiem apmācīt un sacensties ārpus parastā sāpju sliekšņa.
Tas var radīt ievērojamu risku sportista veselībai, jo bojājums var ievērojami pasliktināties, kļūstot par pastāvīgu ievainojumu. Šo medikamentu lietošana var arī izraisīt sportista psiho-fizisko atkarību.
Alternatīva juridiskiem sāpju mazinātājiem varētu būt pretsāpju peptīdi, piemēram, endorfīni vai enkefalīni. Preklīniskie pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka gēniem, kas kodē šos peptīdus, ir ietekme uz iekaisuma sāpju uztveri [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Tomēr gēnu terapija sāpju mazināšanai joprojām ir tālu no tās klīniskās pielietošanas.
2. daļa: ģenētiskās dopinga risks "
Rediģējis : Lorenzo Boscariol
