Hroniska mieloīda leikēmija: definīcija, cēloņi, simptomi

vispārinājums

premisa

Asins šūnas rodas kaulu smadzenēs - šķidrumā, kas dzimšanas brīdī atrodas visā skeleta daļā, bet pieaugušajā tas galvenokārt atrodas plakanos kaulos, piemēram, krūšu kaula, iegurņa, galvaskausa un ribu iekšpusē.

Asins šūnu veidošanās un nogatavošanās process tiek saukts par asinsradi .

Hematopoēze notiek, pateicoties kaulu smadzeņu spējai ražot nenobriedušas hematopoētiskas šūnas, ko sauc par multipotentu vai totipotentu asins cilmes šūnām. Šīm šūnām ir iespēja diferencēt visas šūnu līnijas, kas veido asinis (sarkanās asins šūnas vai sarkanie kubi, baltās asins šūnas un trombocīti).

Tāpēc visi asins šūnu veidi rodas no vienas hematopoētiskās cilmes šūnas, kas - atkarībā no stimula vai starpnieka, kas ietekmē šūnu diferenciāciju - var sekot atšķirīgām "diferenciācijas" līnijām, līdz pat morfoloģiski un funkcionāli raksturojot. dažādiem prekursoriem (balto asinsķermenīšu, sarkano gliemežu un trombocītu). Pēc tam šīs pilnībā funkcionējošās asins šūnas tiek veidotas no šiem prekursoriem, izmantojot "nogatavināšanas" procesu.

Līnijas "diferenciācija" un "nogatavināšana" var turpināties divos galvenajos virzienos (attēls):

• limfātiskā līnija, no kuras sākas limfopēze, kas izraisa limfocītus (balto asinsķermenīšu veids, īpaši (B, T un NK limfocīti vai "NATURAL KILLER")
• mieloīds līnija, no kuras attīstās mielopoēze, process, kas noved pie citu balto asins šūnu, kas ir monocīti un granulocīti (neitrofīli, bazofīli, eozinofīli), bet arī megakariocītu (trombocītu) un nobriedušu sarkano asins šūnu veidošanos.

Leukēmijas klātbūtnē iepriekš aprakstītais process nedarbojas pareizi: "crazy" kaulu smadzenes neierobežotā un autonomā veidā proliferējas vienā virzienā, uz kura pamata to sauc par limfoidu vai mieloīdu leikēmiju. Abos gadījumos šī neoplastiskā proliferācija (leikēmijas ir "asins" audzēji) - akūtas un pēkšņas (akūtas leikēmijas) vai lēnas un pakāpeniskas (hroniskas leikēmijas) - ir normāla asins šūnu līdzsvars un funkcionalitāte, kas rada sekas. pacientu veselībai.

Hroniska mieloīdu leikēmija (CML) ir mieloproliferatīvs sindroms, ko raksturo granulocītu šūnu proliferācija un pakāpeniska uzkrāšanās medulārā līmenī.

Slimība rodas no pārmērīgas hematopoētisko cilmes šūnu pārmērīgas transformācijas, kas saglabā sākotnējo spēju vairoties un diferencēt, bet tikai pret leikocītu līniju. Tādejādi nenobriedušu granulocītu klonālā populācija uzkrājas kaulu smadzenēs un asinīs pārmērīgas klonālās izplešanās rezultātā, kas var ietekmēt arī citas šūnu sērijas, piemēram, tās, kas paredzētas megakariocītu (trombocītu), monocītu un dažreiz pat limfocītu ražošanai. Sākotnēji leikēmijas šūnas saglabā daļu spēju nobriest un ražot "normālas" asins šūnas, kas daļēji izskaidro mazāk agresīvo CML gaitu salīdzinājumā ar akūtām leikēmijām. Turklāt hroniskas mieloīdu leikēmijas gadījumā normālas cilmes šūnas pilnībā nepazūd un var atkārtoti parādīties pēc leikēmiskā klona nomākšanas ar farmakoloģisko terapiju.

Īsumā. Mieloproliferatīvie sindromi.

Melioproliferatīvie sindromi ir asinsrades sistēmas neoplastiskas slimības, ko raksturo nobriedušu vai nenobriedušu mieloīdu šūnu (granulo-monocītu, trombocītu, eritrocītu) ražošana. Šos audzējus var iedalīt akūtos, subakūtos un hroniskos : šī atšķirība attiecas uz slimības gaitu un ilgumu.

Konkrēti, visi hroniskie mieloproliferatīvie sindromi ir saistīti ar kaulu smadzeņu izmaiņām un mēdz attīstīties progresīvos posmos akūtos (piemēram, hroniska mieloīda leikēmija, ja to neārstē, vidēji 5 gadu laikā attīstīsies akūtā leikēmijā). ).

Cēloņi

Patoloģijas cēlonis ir mieloīdu cilmes šūnu klonālā anomālija. Hroniska mieloīda leikēmija ir viena no pirmajām slimībām, kurā bija iespējams noteikt specifisku hromosomu izmaiņu kā iedarbinošu faktoru: Filadelfijas hromosomu, no tās pilsētas nosaukuma, kurā tas tika atklāts un aprakstīts 1960. gadā. Šī izmaiņa nav iedzimta, tāpēc nav klāt no dzimšanas un tiek iegūta visā dzīves laikā.

Pirmā epizode, kas palīdz noteikt neoplastiskās evolūcijas sākumu, nav skaidra, bet ir atklāti un definēti notikumi, kas veicina slimības progresēšanu:

1. Attīstās patoloģiskas hromosomas: Philadelphia hromosoma.

Cilvēka šūnas parasti satur 23 hromosomu pāri, strukturālās vienības, kurās tiek organizēta DNS, kas satur instrukcijas (gēnus), kas kontrolē šūnas mūsu organismā.

Pacientiem ar hronisku mieloīdu leikēmiju asins šūnu apmaiņas genoma segmentu hromosomas savstarpēji veic, izmantojot procesu, ko sauc par translokāciju; jo īpaši fragments, kas atdalās no 9. hromosomas, ir saistīts ar 22. hromosomas sadalīto daļu, bet fragments, kas atdalās no 22. hromosomas, ir novietots uz 9. hromosomas šķelto daļu. Tādējādi notiek līdzsvarota translokācija, kas saistīta ar garo ieroču galiem no 9. un 22. hromosomām, veidojot:

• mazāka hromosoma 22 nekā veseliem cilvēkiem (ko sauc par Filadelfijas hromosomu ).
• hromosomu 9, kas ir iegarena.

2. Nenormāla hromosoma rada jaunu gēnu.

Galvenie jēdzieni: plīsums 9. hromosomā notiek gēna, ko sauc par „ABL” (Abelsons) līmenī. Tā kā 22. hromosomā plīsums ir saistīts ar "BCR" gēnu ("breakpoint cluster region").

ABL, kura pārrāvuma dēļ notiek mutācija, 22. hromosomā saistās ar atlikušo BCR gēna daļu; no šīs kodolsintēzes rodas anomāls gēns, ko sauc par "BCR / ABL".

Padziļināšana: savstarpējā translokācija, kas rada Filadelfijas hromosomu, ietver proto-onkēnu c-ABL (Abelson, gēns, kas var kļūt par onkēnu pēc tam, kad ir noticis izmaiņas), kas tiek izņemts no 9. hromosomas un ievietots 22. hromosomā, BCR gēna (Breakpoint Cluster Region) atbilstība: šis notikums atbilst anomālas fūzijas gēna BCR / ABL (jaunajā ABL saitē ar BCR gēnu) radīšanai, kas tiek pārrakstīts, veidojot tirozīna kināzes proteīnu, kas spēj spēcīgi stimulē šūnu proliferāciju un mazina apoptozi.

3. Jaunais gēns veicina neoplastisko šūnu klonālo proliferāciju.

Galvenie jēdzieni: BCR-ABL kodolsintēzes gēns izraisa nenormālas olbaltumvielas veidošanos, kas iejaucas cilmes šūnu transformācijā no normālas līdz leikēmiskai.

Padziļināšana: problēma ir tā, ka translokācijas produkts veido BCR-ABL gēnu, kas darbojas kā onkogēns, tāpēc spēj noteikt audzēja transformācijas dominējošo modalitāti, kas kodē proteīnu (p210) ar spēcīgu tirozīna-kināzes aktivitāti, kas rada blastu (nediferencētas šūnas, kas pārsvarā satur anomālu Philadelphia hromosomu) "nemirstīgs".

Kināzes aktivitāte izraisa proliferatīvu priekšrocību, kas atbilst klonālam traucējumam: galvenais rezultāts ir mieloīdo prekursoru hiperplāzija kaulu smadzenēs, kamēr mēs esam liecinieki neitrofilo granulocītu sērijas nobriedušo elementu perifērās asinis un to prekursori, eozinofilu, monocītu un bazofilu skaita pieaugums.

epidēmioloģija

Hroniska mieloīdo leikēmija ir visbiežāk sastopamā mieloproliferatīvā sindroma problēma: tā veido aptuveni 15-20% no visiem pieaugušo leikēmijas gadījumiem, ar biežumu 1-2 gadījumi uz 100 000 cilvēkiem katru gadu.

Slimība var rasties jebkurā vecumā, taču tā ir reta cilvēkiem, kas jaunāki par 10 gadiem, un tikai 10% gadījumu ir iesaistīti subjekti vecumā no 5 līdz 20 gadiem. Vidējais vecums diagnozē ir 45-55 gadi. Hroniska mieloīda leikēmija var rasties abos dzimumos, lai gan vīriešiem tā ir nedaudz biežāka nekā sievietēm.

Simptomi

Sākotnēji hroniska mieloīda leikēmija var būt pilnīgi asimptomātiska. Lielākajai daļai pacientu pakāpeniski samazinās vispārējie apstākļi.

Simptomi, ja tādi ir, ir vispārīgi un pieticīgi, un tie var būt atkarīgi no granulocītu un trombocītu paplašināšanās - gandrīz tikai un vienīgi saistībā ar tilpuma palielināšanos liesā (ņemiet vērā, ka visas hroniskas mieloproliferatīvās slimības raksturo splenomegālija) - vai arī izraisa anemācija. Vairumā gadījumu diagnoze ir nejauša: pirms vienkāršas ikdienas asins analīzes, kas ietver leikocitozi vai patoloģiskas hemoglobīna vai trombocītu vērtības, ir aizdomas par hroniskas mieloīdas leikēmijas klātbūtni. 85% gadījumu slimība tiek diagnosticēta hroniskā fāzē.

Klīniskās pazīmes, kuras var atrast, ir:

• Filadelfijas hromosomas klātbūtne;
• Samazināta leikocītu sārmainā fosfatāze;
• Svara zudums;
• drudzis;
• Palielināta jutība pret infekcijām samazināta leikocītu darbības dēļ;
• Nakts svīšana;
• Artralģija (sāpes, kas ietekmē locītavu un tās apkārtējo audu);
• Hiperurikēmija (urīnskābes patoloģiska uzkrāšanās asinīs);
• Sāpes vēderā pareizajā hipohondrijā liesas infarktiem;
• Kaulu sāpes, ja ir intensīva medulārā proliferācija (īpaši patoloģijas vēlu fāzēs).

Negatīvie prognozēšanas kritēriji

• Uzlabots vecums;
• Paaugstināta leikocitoze, jo tā norāda uz lielu audzēja masu;
• splenomegālija;
• Kaulu smadzeņu šūnu nobriešanas un palielinātas proliferācijas simptomi (paātrināta fāze);
• Paaugstināts perifēro blastu skaits, pastiprināta anemizācija, trombocitopēnija, drudzis, kaulu sāpes, palielināts bazofils un eozinofīli.

Slimības posmi

Laiks starp slimības bioloģisko sākumu un tā klīnisko izpausmi var mainīties no mēnešiem līdz dažiem gadiem. Faktiski, dabiskā klīniskā hroniskā mieloīdu leikēmijas gaitā ir iespējams atšķirt četras fāzes, kas attiecas uz slimības agresivitāti: sākotnējo fāzi, hronisko fāzi, paātrinātu fāzi un blastu krīzi. Ārsts nosaka stadiju, izmērot slimo šūnu procentuālo daudzumu veselos, asinīs vai kaulu smadzenēs. Augstākā patoloģisko šūnu procentuālā daļa raksturo visaugstākos neoplazmas posmus.

Hroniskas mieloīdas leikēmijas stadijas ir:

• Sākuma fāze: asimptomātiska. Leukocitoze ir neliela un Philadelphia hromosomas klātbūtne nepārsniedz 20%.
• Hroniskā fāze (aizņem apmēram 3-5 gadus): parasti ir fāze, kas vislabāk reaģē uz ārstēšanu. Parasti dzīves kvalitāte ir laba, un mēs esam liecinieki leikēmijas populācijas klonālajai paplašināšanai, kas joprojām spēj atšķirt normāli.
• Paātrināta fāze : tā ir starpposma stadija, kurā mēs redzam slimības progresēšanu: leikēmiskā šūna zaudē spēju nobriest un līdz pat pazušanai pazeminās normālas cilmes šūnas, kā arī palīdz izplatīt specifiskas hromosomu un molekulārās anomālijas. papildus.
• Krīzes sprādziens . Slimība nepārprotami attīstās akūtā mieloproliferatīvā sindroma gadījumā, pārvēršot transformētos blastus, kas bloķējas agrīnā diferenciācijas stadijā un turpmākās hromosomu izmaiņas, piemēram, otrā Filadelfijas hromosoma, 8. hromosomas trisomija, 17 izohromosoma un citas slodzes izmaiņas. 1., 3., 19., 20. un 21. hromosomu.