Secret-sekretāzes inhibitori
Kā aprakstīts iepriekš (skatīt iepriekšējo rakstu), Aβ prekursora proteīna (APP) proteolītisko degradāciju mediē β-sekrēze, kas iesaistīta amiloidogēnā ceļa pirmajā posmā (vēlāk mēs redzējām γ-secretas iejaukšanos). Tāpēc β-sekrēze ir arī potenciāls terapeitiskais mērķis. Pašlaik tiek pētītas divas zāles, ko lieto 2. tipa cukura diabēta, roglitazona un pioglitazona ārstēšanai vieglas līdz vidēji smagas Alcheimera slimības ārstēšanai, lai gan klīniskajos pētījumos vēl nav pierādīta labvēlīga ietekme. Konkrētāk, rosiglitazons, kas pazīstams kā Avandia ®, ir perorāls hipoglikēmisks līdzeklis, kas stimulē PPAR-γ receptoru (peroksisomeproliferatedaktivēts receptoru-γ). Alcheimera slimības gadījumā Avandia spēj veicināt Aβ42 līmeņa samazinājumu (viens no fragmentiem, ko veido APP proteolītiskā griezuma daļa, kas minēta nodaļā par Alcheimera slimības patoģenēzi). Nelielā pētījumā ar indivīdiem ar vieglu Alcheimera slimību pacientiem, kas saņēma Avandia, pēc 4 līdz 6 ārstēšanas mēnešiem bija augstāks kognitīvo rādītāju līmenis nekā placebo grupā. Jāatzīmē, ka 2. tipa cukura diabēts, insulīna metabolisms un Alcheimera slimība ir saistīti vairākos veidos. Faktiski epidemioloģiskie pētījumi ir parādījuši, ka ir paaugstināts Alcheimera slimības attīstības risks cilvēkiem ar 2. tipa cukura diabētu. rosiglitazons ir labi panesams, patiesībā nevēlamo blakusparādību biežums ārstēšanas grupās neatšķīrās no placebo grupās novērotās. Starp visnozīmīgākajām blakusparādībām, kas saistītas ar rosiglitazona lietošanu, ziņots par tūsku. Rosiglitazons tomēr ir pētāmā viela, lai konstatētu blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmai. Šā iemesla dēļ pēc EMA (Eiropas Zāļu aģentūra) veiktās pārskatīšanas AIFA (Itālijas Zāļu aģentūra) ir aizliegusi pārdot visus roziglitazonu saturošos ēdienus Itālijā. Tomēr Amerikas Savienotajās Valstīs tas paliek tirgū, bet ir pakļauts ievērojamiem ierobežojumiem. Vēl viens PPAR-γ agonists, pioglitazons, labāk pazīstams ar savu tirdzniecības nosaukumu Actos®, tiek testēts kā potenciāls zāles Alcheimera slimībā. Salīdzinot ar rosiglitazonu, pioglitazona ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu ir mazāka. Tomēr, šķiet, ka šī narkotika ir saistīta ar urīnpūšļa vēzi, un tādēļ dažās valstīs, tostarp Francijā, tā ir atsaukta, bet citās valstīs to lietošana ir atkarīga no receptes un lietošanas ierobežojumiem.
Alfa-sekrēzes stimulatori
Pirms aprakstīt dažas zāles, kas darbojas kā α-sekrēciju stimulators, ir vērts pieminēt, ka alfa-sekrēze ir daļa no APP (amiloido prekursoru proteīns) alternatīvā metabolisma ceļa, ko sauc par amiloidogēnu ceļu. Šādā veidā APP tiek noārdīta ar alfa sekrēzi, kas pēc tam noved pie šķīstoša N-gala fragmenta un transmembrānas C-gala fragmenta veidošanās. Pēc tam γ-sekrēze pēdējo degradē vēl divos netoksiskos fragmentos.
Ir pierādīts, ka divi proteīni, ADAM 10 un ADAM 17, kas pieder pie metaloproteināzes un disintegrīna ģimenes, ir atbildīgi par α-sekretazes aktivitāti. Tādējādi α-sekrēzes stimulācija un tam sekojošā APP amiloidogēnā ceļa veicināšana ir vēl viena iespējamā terapeitiskā stratēģija, kas pašlaik balstīta uz iepriekš aprakstītā M1 tipa muskuļu receptoru agonistu izmantošanu. Ir pierādīts, ka estakolāts ir zāles, kas spēj stimulēt α-sekrēzi. Tā darbojas kā γ-aminoskābes receptoru (GABA) modulators.
Ir zināms, ka, progresējot Alcheimera slimībai, proteolītiskais griezums, kas notiek alfa sekrēziņā amiloido prekursoru proteīna (APP) līmenī, ir ievērojami samazināts, tādējādi palielinoties kognitīvajiem bojājumiem. Šī APP šķelšanās notiek Aβ segmentā, tādējādi novēršot amiloidogēnu fragmentu veidošanos, un tā vietā veido sAPPα, šķīstoša fragmenta, kas ir neirotrofisks un pro-kognitīvs, veidošanās. Dažos pētījumos ir novērots, ka zemas etazolāta koncentrācijas stimulē sAPPα veidošanos dzīvnieku modeļu neironos, parādot, ka etazolāts ir arī neiroprotektīvs līdzeklis.
Pretiekaisuma līdzekļi
NPL (nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi). Ir novērots, ka NPL ir potenciāla inhibējoša iedarbība pret toksisku Aβ fragmentu veidošanos, bet tie var arī novērst iekaisuma procesus, kas raksturīgi Alcheimera slimībai, piemēram, komplementa aktivācija, kemokīna ekspresija, citokīnu ražošana un slāpekļa oksīda. Tādēļ NPL var arī aizsargāt pret Alcheimera slimību, gan samazinot Ap42 (toksisko) fragmentu veidošanos, gan inhibējot iekaisuma mehānismus, kas ietver arī astrocītu un mikrogliju aktivāciju. Dažos novērošanas pētījumos tika konstatēts, ka indivīdiem, kas lieto NPL, bija samazināts Alcheimera slimības risks, lai gan tas bija saistīts ar terapijas ilgumu un ņemot vērā to, kādā dzīves posmā viņi tika lietoti. Starp NSAID, kas ir analizēti Alcheimera slimības primārajā profilaksē, ir naproksēns un celekoksibs . Tomēr šīs divas zāles neizraisīja kognitīvus uzlabojumus vecākiem pacientiem. Turklāt tika pierādīts, ka celekoksiba lietošana palielināja kardiovaskulāro risku, tāpēc tā lietošana tika pārtraukta agrīnā stadijā. Ibuprofēns ir pārbaudīts arī attiecībā uz Alcheimera slimības profilaksi, taču tās lietošana nav pierādījusi būtisku kognitīvo darbību uzlabošanos.
Savienojumi, kas iedarbojas uz tau proteīnu
Tau proteīns ir atbildīgs par neirofibrilāru tangļu veidošanos, kas ir patognomiskās iezīmes kopā ar Alcheimera slimības β-amiloidu plankumu uzkrāšanos. Normālos apstākļos tau ir daļa no neironu citoskeleta. Nenormāla un pārmērīga šīs olbaltumvielas fosforilācija dod priekšroku tās agregācijai divkāršās spirāles cilpās, kas uzkrājas intracelulārā līmenī, veidojot neirofibrilāros tangles. Pēdējie veicina citoskeleta degenerāciju un neironu nāvi. Pašlaik potenciālie savienojumi, kas darbojas pret hiperfosforilētā tau proteīna uzkrāšanos, ietver kināzes inhibitorus, kas veicina fosforilāciju. Šīs kināzes ietver GSK-3 (glikogensināzes kināze-3) un CDK-5 (ciklīna atkarīgs kināze-5). Tomēr līdz šim dažām vielām, kas pieder pie šīs grupas, ir pārbaudīti cilvēki. Starp molekulām, kas spēj inhibēt GSK-3, ir, piemēram, litija hidrohlorīds, ko izmanto dažiem garīgiem traucējumiem. Attiecībā uz Alcheimera slimību ir novērots, ka hroniska litija lietošana izraisa tau proteīna hiperfosforilācijas samazināšanos, kā arī uzlabo kognitīvo veiktspēju.
Valproīnskābe, cita narkotika, arī spēja inhibēt GSK-3. Parasti valproisko skābi lieto epilepsijas ārstēšanā, bet nesen Anglijas zinātnieku grupa ir pieņēmusi, ka šis savienojums spēj mainīt sākotnējos Alcheimera slimības posmus. Pēc virknes eksperimentu, kas veikti ar dzīvnieku modeļiem, kas parādīja, kā valproīnskābes ievadīšana uzlaboja atmiņu un samazināja plāksnīšu veidošanos, zinātniskā kopiena ir sākusi eksperimentēt arī ar cilvēkiem, kuri cieš no Alcheimera slimības.
Vēl viens interesants savienojums, šķiet, ir metilēnzils, savienojums, kas labi zināms laboratorijas praksē, jo to parasti izmanto kā šūnu un audu krāsu. Tomēr medicīniskajā praksē tās lietošana ir saistīta ar ahtām un cistītu, bet virtuvē to izmanto kā krāsu. Tika novērots, ka metilēnzilā, kas pazīstama ar nosaukumu Rember®, perorāla lietošana palēnināja atmiņas pasliktināšanos cilvēkiem ar Alcheimera slimību.
Līdz ar to, šķiet, ka metilēnzilai piemīt anti-tau īpašības, novēršot neofibrilāro tangļu veidošanos, ko rada nenormāla tau proteīna fosforilācija, un, lietojot indivīdiem, kuri cieš no Alcheimera slimības, izraisa neironu deģenerācijas stabilizēšanos.
