Īsumā tiks aprakstīti daži savienojumi, kas pieder dažādām atsevišķām grupām.
M1 tipa muskarīna receptoru agonistu zāles
Kā aprakstīts iepriekšējā rakstā, pašlaik Alcheimera slimības ārstēšanai lietotās zāles ietver acetilholīnesterāzes inhibitorus. Šo zāļu lietošanas trūkums ir saistīts ar to, ka, lai tās darbotos, tās ir balstītas uz nervu struktūru integritāti, kas Alcheimera slimniekam turpina degenerēties, laika gaitā radot inhibitorus? ™ mazāk un mazāk efektīvi acetilholīnesterāzes. Turklāt vēl viens trūkums, ko rada šīs zāles, ir selektivitātes trūkums pret specifiskiem receptoriem. Pašlaik daudzi zinātniski pētījumi ir parādījuši, ka M1 tipa, bet ne M2 muskarīna receptoru stimulācija spēj samazināt β-amiloidu līmeni. Β-amiloidu līmeņa pazemināšanās nozīmē palēnināt Alcheimera slimības progresēšanu, kas, kā iepriekš aprakstīts, ir raksturīga arī ar β-amiloidu uzkrāšanos.
Kas attiecas uz muskarīniem M1 receptoriem, tie ir plaši lokalizēti hippokampā un garozā, divās smadzeņu zonās, kur notiek vislielākais kolinergiskais deficīts, sakarā ar progresējošu kolinergo neironu zudumu. Ir zināms arī tas, ka M1 receptoriem ir īstermiņa atmiņa.
Starp dažādiem šobrīd testējamiem savienojumiem, kas iedarbojas uz muskarīna M1 receptoriem, interesanti šķiet AF102B un Talsaciclidina . Faktiski, ilgstoša ārstēšana ar šīm zālēm ir novedusi pie β-amiloidu līmeņa samazināšanās pacientiem ar Alcheimera slimību cerebrospinālajā šķidrumā. Tas ir novedis pie hipotēzes, ka kolinergiskās funkcijas palielināšanās var palēnināt slimības progresēšanu, samazinot β-amilīda uzkrāšanos.
Vēl viena interesanta, bet ierobežota narkotika ir Xanomelin, kas darbojas kā M1 / M4 agonists. Šīs zāles izraisa kognitīvo funkciju uzlabošanos un uzvedības traucējumu samazināšanos, kas dažkārt pavada pacientus ar Alcheimera slimību. Diemžēl Xanomelina ir negatīva ietekme uz kuņģa-zarnu trakta līmeni, un tādēļ tā lietošana ir ierobežota. Tomēr pašlaik tiek pētīta psihisku traucējumu, piemēram, šizofrēnijas, ārstēšanai.
Nikotīna receptoru agonistu zāles
Kolinergisko neironu zudums Alcheimera slimniekiem liecina, ka nikotīna receptoriem var būt noderīgs terapeitiskais mērķis. Nesen pētījumi ir vērsti uz α7-tipa nikotīna receptoru agonistiem, jo dominē smadzeņu reģionos, kuriem Alzheimera slimības laikā ir vērojama holīnergiska deģenerācija. Turklāt tika novērots, ka α7-tipa nikotīna receptoru stimulācija aizsargā šūnas no β-amiloidu izraisītas deģenerācijas. Starp dažādiem sintezētiem savienojumiem ABT-107 ir radījusi īpašu interesi, parādot kognitīvus uzlabojumus pērtiķiem, žurkām un pelēm. Ir arī novērots, ka šis savienojums izraisa īstermiņa atmiņas uzlabošanos, ja to lieto kombinācijā ar donepezilu - a-acetilholīnesterāzes inhibitoru. ABT-107 nesen tika pārbaudīts arī cilvēkiem, lietojot veselīgas kontroles, un tika pierādīts, ka tas ir labi panesams, ar labu farmakokinētiku un tikai vieglu blakusparādību.Vēl viens savienojums, kas joprojām ir eksperimentālajā fāzē, kas, šķiet, sniedz daudzsološas atbildes, ir EVP-6124 . Klīniskajā fāzē sākotnēji tika pārbaudīti 48 dalībnieki, kuriem bija viegla vai mērena Alcheimera slimība. Šie pacienti tika ārstēti 30 dienas ar EVP-6124 kombinācijā ar klasisko acetilholīnesterāzes inhibitoru. Iegūtie rezultāti liecināja, ka blakusparādības nebija nopietnas, un tika novēroti arī daži uzlabojumi uzmanības, verbālās plūsmas un izpildfunkciju līmenī (izpildvaras funkcijām s ™? Nozīmē nepieciešamo procesu kopumu). veikt konkrētu uzdevumu, piemēram, darba atmiņu, problēmu risināšanu, dizainu un vairāk).
Anti-β-amiloidas antivielas
Anti-β-amiloidu monoklonālās antivielas, izmantojot pasīvo imunizāciju, izmanto, lai samazinātu β-amiloidu proteīnu līmeni. No šīm monoklonālajām antivielām, kas vēl ir eksperimentālā fāzē, var atrast, piemēram, bapineuzumabu . Tika veikti 2. fāzes (vai terapeitiski pētnieciskie) pētījumi, kuros sāk pētīt potenciālās zāles terapeitisko aktivitāti, tas ir, tās spēju radīt vēlamo dziedinošo iedarbību uz cilvēka organismu. Tika novērots, ka vienā pētījumā bapineuzumabs samazināja β-amiloidu proteīnu. Diemžēl citos klīniskajos pētījumos starp potenciālo zāļu grupā un placebo grupā novēroto kognitīvo spēju atšķirības netika novērotas. Attiecībā uz blakusparādībām, kas novērotas abos pētījumos, 10% pacientu, kas piedalījās pētījumā, uzrādīja vasogēnu smadzeņu tūsku, kas, iespējams, bija saistīta ar lielāko zāļu devu. Turklāt pēc ārstēšanas ar bapineuzumabu novēroja ievērojamu tau proteīnu līmeņa samazināšanos pacientiem ar Alcheimera slimību.
Vēl viena monoklonāla antiviela, kas izmanto β- amiloidu kā mērķi, ir solanezumabs . Atšķirībā no bapineuzumaba, kas attiecas uz amiloidiem plankumiem, solanezumabs spēj atpazīt dažus β-amilīda proteīna (β-amilīda 13-28) variantus, kurus solanezumabs neatpazīst. Turklāt vēl viena ļoti svarīga atšķirība ir solanezumaba spēja saistīties ar šķīstošo β-amiloidu, kas nesen pierādīts kā kaitīgs pat pirms plāksnes veidošanas. Nesenie pētījumi liecina, ka solanezumabs samazina β-amiloidu uzkrāšanos neirītisko plākšņu līmenī. Attiecībā uz nelabvēlīgo ietekmi, kas, šķiet, ir saistīta ar solanezumaba lietošanu, līdz šim eksperimenta fāzē ir bijuši nelieli drebuļi, slikta dūša, vemšana, galvassāpes, muguras sāpes un klepus.
Secret-sekretāzes inhibitori
.Pirmkārt, īsi apkoposim, kādas senilas plāksnes ir izgatavotas. Senilu plāksnīšu galveno proteīna komponentu veido β-amilīds (kā aprakstīts iepriekšējās nodaļās). β-amilīds (Aβ) izriet no APP (amiloido prekursoru proteīnu), transmembrānas proteīna, kas ekspressē visur nervu šūnās, enzimatisko noārdīšanos. APP metaboliskā degradācija var notikt divos veidos: ceļš, kas definēts kā amiloidogēns ar β-sekrēzi, kas sadala APP divos fragmentos, no kuriem viens šķīstošais N-termināls un viens C-terminālais transmembrāns, ko pēc tam degradē γ-sekrēze β-amiloidu. APP degradācija var sekot arī ceļam, ko sauc par amiloidogēnu, kas tiks apspriests vēlāk.
Starp γ-sekrēzes inhibitoriem, kas pašlaik ir klīniskajos pētījumos, ir begacestāts, zāles, kas spēj selektīvi inhibēt Aβ prioritāro proteīnu (APP) šķelšanos, tādējādi izraisot Aβ veidošanās samazināšanos. Pētījumos, kas veikti ar transgēniem dzīvnieku modeļiem, kuri pārspēja APP, perorālā ārstēšana ar begacestātu izraisīja smadzeņu, plazmas un cerebrospinālā šķidruma samazināšanos Aβ līmenī. Ne tikai tas, ka kognitīvā līmenī tika novērota arī no konteksta atkarīgā atmiņas deficīta devas atkarīga inversija (ti, spēja atcerēties konkrēta notikuma avotu un apstākļus).
