Bioloģiskā loma
Kā norāda termins, endotelīni ir endotēlija šūnu izdalīto peptīdu grupa. To iedarbība ir vazokonstriktors un izteikti hipertensija.
Endotēlija fizioloģija
Kopumā endotēlija šūnas veido asinsvadu iekšējo oderējumu, tādējādi pārstāvot kontakta elementu starp asinīm un artēriju sienu. Šī saskarne, kas tiek uzskatīta par vienkāršu pārklājumu, pašlaik tiek uzskatīta par reālu dinamisku un sarežģītu orgānu. Starp slavenākajām vielām, ko izdalījuši aptuveni 3 kg endotēlija vidē esošā organismā, mēs atgādinām:
- Slāpekļa oksīds: gāze, kas ātri izdalās, reaģējot uz dažādiem vazodilatējošiem stimuliem un pēc tam dažu sekunžu laikā inaktivē, iedarbojas ar vazodilatējošu iedarbību, tādēļ hipotensija un kavē ET-1 veidošanos.
- Endotelīns (ET-1): peptīds ar vazokonstriktora darbību, tāpēc hipertensija, kas notiek lēni un ilgst no minūtēm līdz stundām. Šķiet, ka tās sintēze palielina slāpekļa oksīda līmeni, kas savukārt samazina endotelīna izraisīto vazokonstrikciju ar līdzsvarojošu efektu
- Prostaciklīni (PGI2): inhibē trombocītu agregāciju un darbojas kā vazodilatatori
Parasti ir līdzsvars starp vazokonstriktīviem un vazodilatējošiem faktoriem, bet, kad endotelīni tiek sintezēti pārmērīgā daudzumā, tie veicina hipertensijas un sirds slimību rašanos.
Pašlaik ir zināmas trīs endotelīna izoformas :
Endotelīns-1 (ET-1) ir 21 aminoskābes peptīds: tas ir vienīgais vai jebkurā gadījumā galvenais endotēlija sintezētais izoforms, ko pirmo reizi izdalīja Yanagisawa 1988. gadā; mazākā mērā to sintezē arī gludās muskulatūras, zarnu un virsnieru dziedzeru, un labos daudzumos arī nieres un smadzenes.
ET-2 un ET-3 endotelīni ir peptīdi, kas vienmēr sastāv no 21 aminoskābes, kas ir sintezētas citās ķermeņa vietās: ET-2 izplatās daudz mazāk un ir galvenokārt nierēs un zarnās; ET-3 koncentrējas smadzenēs, plaušās, zarnās un virsnieros
ET-1 sintēze, kas shematiski parādīta attēlā, ir ļoti sarežģīta: tā sākas no lielas prekursoru molekulas - preproendotelīna, kas pēc tam iziet virkni fermentu darbību, kas to samazina vispirms uz "grande endothelin" (liels ET) un pēc tam endotelīna konvertējošā enzīma (ECE-1 vai endotelīna konvertējošā enzīma) iedarbība uz endotelīnu 1 (ET-1).
Endotelīna-1 sintēzi stimulē daudzi faktori, kam ir vazokonstriktora iedarbība, kas izdalās traumas vai iekaisuma stāvokļu laikā.
trombīns, angiotenzīns II, kateholamīni, vazopresīns, bradikinīns, hipoksija, iekaisuma citokīni (interleikīns-1, audzēja nekrozes faktors-α)
kamēr to bloķē:
slāpekļa oksīds, natriurētiskie peptīdi, heparīns, PGE2, PGI2, augsts plūsmas stress
Funkcijas
Papildus spēcīgajām vazokonstriktoru īpašībām, kas galvenokārt vērstas uz koronāro, nieru un smadzeņu asinsvadiem, kuru intensitāte ir 10 reizes lielāka par angiotenzīna iedarbību, endotelīns 1 arī iedarbojas:
- pozitīvs inotrops uz sirds (palielina tās kontrakcijas spēku)
- stimulē šūnu proliferāciju, ar mitogēnu iedarbību uz gludām asinsvadu muskuļu šūnām
- simetriskas sistēmas aktivitātes un renīna angiotenzīna sistēmas modulators
Klīniskā nozīme
Fizioloģiskos apstākļos ET-1 koncentrācija asinīs ir samērā zema un jebkurā gadījumā zemāka par to, kas spēj veikt vazokonstriktora darbību. Tāpēc endotelīni spēlē vadošo lomu, lai uzturētu bazālo asinsvadu tonusu, darbojoties sinerģijā ar citiem faktoriem.
Līdztekus asinsspiediena palielināšanai entothelin-1 ir svarīga loma iekaisumā un aterogenezē. Patiešām, smaga endotelīna līmeņa palielināšanās plazmā notiek nopietnu sirds un asinsrites traucējumu laikā, piemēram, kardiogēnu šoku, akūtu miokarda infarktu, lielu operāciju un aknu transplantāciju.
- ET koncentrācija plazmā ir vislielākā akūtu miokarda infarkta sākumposmā un pakāpeniski samazinās turpmākajās stundās
- sarežģītas akūtas miokarda infarkta gadījumā endotelīna vērtības saglabājas augstas pat vairākas dienas.
Tādēļ endotelīna-1 līmenis kā laboratorijas marķieris šķiet apgriezti proporcionāls pacienta izdzīvošanas laikam (jo lielāks un noturīgāks pacienta stāvoklis):
Endotelīna-1 līmenis ir augsts, pat ja:
- plaušu hipertensija
- sirds mazspēja
- nieru mazspēja
- nieru išēmija
- ciroze un ascīts
lai gan arteriālas hipertensijas klātbūtnē eksperimentālie dati šķiet nedaudz pretrunīgi, tāpēc kopumā endotelīna līmenis ir vienāds ar tiem, kas konstatēti normotensīviem pacientiem. Kopumā tomēr ET-1 līmenis ir augstāks hipertensijas pacientiem ar progresējošu slimību, iespējams, sakarā ar asinsvadu komplikācijām, kas saistītas ar hipertensiju.
Endotelīna receptori
Lai veiktu savu darbību, endotelīni mijiedarbojas ar vismaz diviem dažādiem receptoru apakštipiem:
- ET-A:
- HIPERTENSIVE EFEKTS → vazokonstrikcija, pastiprināta sirds kontrakcijas un aldosterona koncentrācija asinīs, izraisot nātrija aizturi
- augsta afinitāte pret ET-1 un mazākā mērā - ET-2
- galvenokārt asinsvadu gludās muskulatūras līmenī
- ET-B:
- HIPOTENĪVĀ EFEKTS → šo receptoru stimulācija, kas ir sekundāra slāpekļa oksīda ražošanas pieaugumam, izraisa vazodilatāciju ar mērķi modulēt (nomākt) endotelīna vasokonstriktīvos un mitogēnos efektus.
- vienāda afinitāte pret trim izoformām
- endotēlija un gludās muskulatūras šūnās
Ir ierosināts arī trešā tipa receptoru esamība
- ET-C:
- HIPOTENĪVA EFEKTS
- augsta afinitāte pret ET-3
- galvenokārt nervu sistēmas līmenī
Endotelīni un antihipertensīvās zāles
Vismaz plašākā nozīmē precizēts endotelīnu bioloģiskais nozīme, pētnieku centieni koncentrējas uz tādu zāļu sintēzi, kas spēj bloķēt to saistīšanos ar ET-A receptoriem, vai samazināt to sintēzi, bloķējot fermenta ECE aktivitāti. 1 ( endotelīna konvertējošais enzīms ); abos gadījumos zāļu mērķis bija atcelt endotelīna vazokonstriktoru un līdz ar to arī hipertensiju, tādējādi iegūstot zāles, kas ir ļoti noderīgas hipertensijas ārstēšanai un komplikāciju profilaksei, īpaši nieru līmenī.
Viena no nesen ievadītajām zālēm ir bosentāns, divkāršs ETa un ETB antagonists, ko lieto iekšķīgi un ko lieto plaušu arteriālās hipertensijas ārstēšanai. Citas zāles, piemēram, ambrisentāns un sitaksentāns, darbojas kā selektīvi ETa receptoru antagonisti.
