artemisinīnbāzētas

Izcelsme

Artemisīna vēsture un tās iespējamā terapeitiskā iedarbība sākas 1967. gada 23. maijā, kad Ķīnā Nacionālā izpildvaras grupa, kas nodarbojas ar pretmalārijas narkotiku meklēšanu, uzņemot vairāk nekā 600 institūtus, sāka plašu skrīningu, lai identificētu jaunas aktīvās sastāvdaļas ar pretparazītu darbību.

Attēls: Artemisīna ķīmiskā struktūra

Tikai dažus gadus vēlāk, ap 1972. gadu, sākot ar ķīniešu medicīnā tradicionāli izmantoto augu - Artemisia annua -artemisin, tika identificēts. Tika atklāts, ka šī aktīvā viela ar tās komplekso ķīmisko struktūru spēj iedarboties arī pret pretmalāriju pat pret zālēm rezistentiem parazītiem.

1976. gadā dažādie pētījumi ļāva noskaidrot galveno Artemisina darbības mehānismu . Jo īpaši šis skābekli saturošais seskviterpēns, pateicoties savai specifiskajai endoperoksīdai struktūrai, varētu mijiedarboties ar dzelzs jonu, veidojot brīvos radikāļus un izraisot šūnas nāvi oksidatīvā šoka dēļ.

Liela dzelzs koncentrācija malārijas plazmodijā tādējādi attaisnotu šo parazītu īpašo jutību pret artemizīna iedarbību.

ŅEMIET VĒRĀ: Artēmijs ir pazīstams arī kā qinghaosu .

Terapeitiskās perspektīvas

Pat audzēja šūnas satur lielas intracelulāras dzelzs jonu koncentrācijas kombinācijā ar lielu transmembrānu receptoru skaitu (nepieciešamas ekstracelulāro dzelzs uztveršanai un transportēšanai šūnā).

Dzelzs jonu faktiski ir nepieciešams, lai atbalstītu mitotisko sadalījumu, kas atšķir neoplastiskas šūnas. Nav pārsteidzoši, ka transmembrānu receptoru koncentrācija transferrīnam lieliski korelē ar audzēja agresivitāti.

Pateicoties svarīgajām dzelzs koncentrācijām, ļaundabīgās šūnas teorētiski ir jutīgākas pret artemidīna prooksidējošo iedarbību, padarot to par diezgan selektīvu.

Pamatojoties uz šiem pierādījumiem un šiem pieņēmumiem, dažus gadus mēs esam sākuši eksperimentēt ar Artemisin un tā selektīvākiem atvasinājumiem, piemēram, Artesunato un Diidroartemisina (DHA), onkoloģijas jomā.

Tādēļ līdz šim šo aktīvo vielu galvenie terapeitiskie solījumi ir tieši tie, kas attiecas uz onkoloģiskajām un imunoloģiskajām patoloģijām.

Pretvēža darbības mehānismi

Milzīgais impulss, kas pētījumam ir bijis par artēmīna pretvēža iedarbību, ko uzsvēra pieaugošais šajā jomā publicēto pētījumu skaits, ir ļāvis mums hipotēzēt un dažos gadījumos apstiprināt ar molekulārajiem modeļiem dažādus potenciālos šī mehānisma darbības mehānismus. aktīvais princips

Pašlaik artemisīna un tā atvasinājumu pretvēža īpašības šķiet atbalstītas ar:

antiproliferatīvā aktivitāte : spēj regulēt replikācijas cikla nelīdzsvaroto darbību, kas raksturo vēža šūnas. Konkrēti, šie aktīvie elementi, šķiet, kontrolē ciklīnu un saistīto kināžu ekspresiju, kas iesaistītas proliferācijas procesa gaitā.
Tas viss izraisītu šūnu proliferācijas apturēšanu.
Proapopototiska aktivitāte: kā novērota vairākās karcinomas šūnu līnijās. Precīzāk, artēmīni, it īpaši, ja to lieto lielās devās, var izraisīt pro-apoptotisko faktoru aktivizēšanos, nosakot bioloģisko mehānismu aktivāciju, kas iesaistīti DNS fragmentācijā un ar to saistītā šūnu nāvē.
Antimetastātiska aktivitāte : svarīgākais galvenokārt mikro-metastāzēm, kas radās audzēja attīstības pirmajos posmos. Šāda veida darbība, šķiet, ir saistīta ar artemizīna spēju inhibēt metalloproteažu un citu proteīnu, kas pieder integrīna ģimenei, ekspresiju, kas iesaistīta audzēja šūnu adhēzijā ekstracelulārajā matricā.
Antiangiogēnā aktivitāte: no sākotnējiem eksperimentālajiem pierādījumiem parādās artemizīna spēja inhibēt tādu faktoru kā VEGF un FGF ekspresiju, kas klasiski iesaistīta angiogēzes fenomenā. Precīzāk, šie faktori atvieglotu iekšējo un peritumorālo asinsvadu struktūru veidošanos, kas nepieciešamas audzēja masas uzturēšanai, kā arī neoplastisko klonu difūzijas veicināšanai asinīs.
Ķīmijterapijas atbalsta aktivitāte: interesanti pierādījumi ir parādījuši, kā artemizīna un tā atvasinājumu pievienošana klasiskajai ķīmijterapijai var uzlabot citotoksisko audzēja efektu ārstēšanā, īpaši nepietiekami atsaucīgu slimību vai diemžēl zāļu izraisītu audzēju gadījumā. izturīgs. Tomēr šīs darbības darbības mehānismi vēl nav precizēti.

Pētījumi

Neskatoties uz to, ka lielākā daļa pētījumu šajā sakarā joprojām ir eksperimentāli, tāpēc tie galvenokārt tiek veikti ar šūnu līnijām vai dzīvnieku modeļiem, līdz šim dati ir īpaši daudzsološi, pateicoties arī diezgan reproducējamam darbības mehānismam.

In vitro testi : vairākos dokumentos ir parādīta artemizīna un tā atvasinājumu citotoksiskā iedarbība uz mastocitomas un peles nieru adenokarcinomas šūnu līnijām.

Precīzāk, šo šūnu līniju 72 h inkubācija ar artemizinīnu izraisīja 70 - 90% to proliferācijas inhibīciju, izraisot apoptotisko procesu un šūnu cikla apstāšanos, kā to pierāda darbi. molekulārās medicīnas.

Liels efekts tika panākts arī, apvienojot artēmīni ar klasiskām citotoksiskām un ķīmijterapeitiskām zālēm, kuras klasiski lieto terapeitiskajā jomā.

Pēc šiem pētījumiem Nacionālā vēža institūta Terapeitiskās attīstības programma ir novērojusi artemizīna un tā pussintētisko atvasinājumu inhibējošo efektivitāti pat pret resnās, krūts, olnīcu un centrālās nervu sistēmas karcinomas šūnu līnijām., aizkuņģa dziedzeris, plaušas un pret melanomu un leikēmiju.

In vivo testi - eksperimentālie modeļi: in vitro pētījumu panākumi ir noveduši pie tā, ka pētnieki, kas iesaistīti cīņā pret vēzi, pārbauda Artemisīna un tā atvasinājumu efektivitāti arī eksperimentālos dzīvnieku vēža modeļos.

Šajos pētījumos, ko galvenokārt veica ar cietiem audzējiem, tika novērots, ka artemizīna uzņemšana var ievērojami palēnināt audzēja eksponenciālo augšanu, tādējādi ne tikai uzlabojot klīnisko attēlu, bet arī ievērojami samazinot mirstību. .

Klīniskie pētījumi: artemisīns un tā atvasinājumi ir izmantoti arī cilvēku klīniskajos pētījumos un atsevišķos klīniskos gadījumos. Interesanti panākumi ir novēroti skeleta plakanšūnu karcinomas, hipofīzes makroadenomas un dažu plaušu vēža formu gadījumā.

Visos šajos pētījumos iepriekš minētās aktīvās sastāvdaļas tika pievienotas klasiskajai ķīmijterapijai.

Daudzi pētījumi vēl turpinās, lai izprastu šo atvasinājumu reālo klīnisko potenciālu.

Artemezīna toksicitāte

Lai gan vēl nav veikti ilgtermiņa pētījumi, tāpēc var pārbaudīt iespējamo toksisko iedarbību, kas saistīta ar artemizīna terapeitisko lietošanu, pirmie eksperimentālie pētījumi liecina par īpaši lielām devām pārsvarā neirotoksisku iedarbību.

Tomēr, atsaucoties uz literatūrā publicētajiem pētījumiem par artemizīna lietošanu kā pretmalāriju, šī aktīvā viela ir labi panesama standarta devās.

Turpmākie pieteikumi

Artemisīns jau vairākus gadus ir ieteicams jutīgai pretmalārijas iedarbībai.

Tomēr šī aktīvā viela nesen ir izrādījusies diezgan efektīva galvenokārt pateicoties spēcīgajam citostatiskajam un citotoksiskam potenciālam.

Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši artemisīna un tā atvasinājumu augsto pretaudzēju efektivitāti, kas spēj piedāvāt papildu terapeitisku alternatīvu ārstiem, īpaši pret audzējiem, kas ir īpaši agresīvi vai neatbilstoši reaģē uz terapiju.

Visa zinātniskā ainava, kas balstīta uz šiem daudzsološajiem pētījumiem, cer, ka dažādie klīniskie pētījumi, kas pašlaik tiek veikti, var apstiprināt veiktās terapeitiskās hipotēzes, tādējādi paplašinot iespējamo terapeitisko izvēli par labu ārstam cīņā pret vēzi.