Vispārējā?
1999. gadā tika atklāts, ka vakcīna varēja samazināt β-amiloidu uzkrāšanos transgēnās pelēs, kas veidoja pārmērīgu proteīna prekursoru APP, kas tika apspriests iepriekšējās nodaļās.
Līdz šim ir jāturpina identificēt antivielu variantu, kas spēj novērst amiloidu uzkrāšanos, kas raksturo Alcheimera slimību, bet ar nelielām blakusparādībām.
Attiecībā uz terapeitisko aspektu tiek nošķirta aktīvā un pasīvā imūnterapija.
- Aktīvā imūnterapija ietver imūnsistēmas stimulēšanu, lai iegūtu antivielu atbildi pret Aβ proteīnu. Citiem vārdiem sakot, tā ir vakcīna Alcheimera slimībai.
- Pasīvā imūnterapija, kā minēts iepriekš, sastāv no jau izveidotu anti-amiloido antivielu ieviešanas, kuru mērķis ir novērst AP plankumu veidošanos vai palielināt to elimināciju.
Aktīva imūnterapija dzīvnieku modeļos
Tika pierādīts, ka transgēnu dzīvnieku modeļu pārmērīga ekspresija ar cilvēka APP proteīna mutāciju, izmantojot Aβ vakcīnu, izraisīja amiloidu uzkrāšanās bloķēšanu šo dzīvnieku smadzenēs. Pēc šiem datiem zinātnieku aprindas sāka ārstēt peles, kas pārmērīgi izpaužas APP, vecumā, kad sāka parādīties pirmie amiloidi.
Vakcīnas efektivitāte tika atklāta ne tikai transgēno peles dzīvnieku modeļos, kurus lietoja dažādas pētniecības grupas, bet arī citās dzīvnieku sugās. Patiesībā daudzi zīdītāji attīstās atmiņas zuduma dēļ. Turklāt ir novērots, ka šis atmiņas zudums nav saistīts ar amiloidu proteīnu nogulsnēm. Tādējādi stratēģijas izstrāde jaunai vakcīnai Alcheimera slimībā ir plaša un nepārtraukti attīstīta joma pētniecības jomā. Tomēr vairumā gadījumu tiek izmantota B-šūnu aktivācija (aktīva imunizācija) un pēc tam specifisku antivielu ražošana (izmantojot pasīvo imunizāciju).
Ņemot vērā eksperimentu ar dzīvniekiem pozitīvo reakciju, ir sākusies arī vakcīnu pārbaude pacientiem, kuri cieš no Alcheimera slimības. Vakcīna, pazīstama kā AN1792, tika izmantota 60 pacientu paraugā, kas tika ārstēts ar vienu vai vairākām vakcīnas devām. Pirmais novērojums bija mainīga antivielu atbildes reakcija, kurā daži no šiem pacientiem neizraisīja nozīmīgus rezultātus pret antigēnu. Šī iemesla dēļ klīniskā pētījuma vidū tika pievienots adjuvants QS-21, lai palielinātu atbildes reakciju uz vakcīnu. Ir svarīgi atcerēties, ka klīniskās attīstības I fāzē nevēlamas blakusparādības netika konstatētas. Diemžēl II fāzes klīniskā pētījumā pēc aseptiska meningoencefalopātijas (centrālās nervu sistēmas iekaisuma reakcijas uz vakcīnu) attīstības pacientu grupā pētījums tika pārtraukts.
Neskatoties uz pētījuma pārtraukšanu encefalīta gadījumos klīniskā pētījuma II fāzē, pētnieki turpināja uzraudzīt pacientus, mērot to antivielu atbildes reakciju. Pēc tam viņi veica testus, lai novērtētu kognitīvās funkcijas un parādīja, ka gadā pēc antivielu atbildes reakcijas uz vakcīnu pacientiem bija zemāks kognitīvais samazinājums nekā pacientiem, kuriem nebija konstatējamu antivielu daudzuma. Turklāt daži no šiem pacientiem pēc sākotnējās ārstēšanas, kas tika suspendēta, parādīja zināmu stabilitāti turpmākajos gados, kas liecina, ka imūnterapeitiskā pieeja tomēr ir noderīga, neraugoties uz novērotajām blakusparādībām.
Pasīvā imūnterapija
Pasīvās imūnterapijas nozīmīgumu nosaka tas, ka pasīvā iepriekš sagatavoto antivielu lietošana var novērst T limfocītu reakciju uz aktīvo vakcināciju (kas atbild par vakcīnas nelabvēlīgo ietekmi), vienlaikus saglabājot nozīmīgas bioloģiskās aktivitātes, kas saistītas ar iedarbību uz nogulsnēm. amyloid.
Ņemot vērā mazo vakcīnas reakciju, kas novērota dažādos klīniskajos pētījumos, un sakarā ar vairāku T-šūnu atkarīgu blakusparādību rašanos, daudzi zinātnieki ir sākuši novērtēt pasīvās imūnterapijas procedūras ar monoklonālām antiamiloidām antivielām.
Pirmie pētījumi, ko veica farmaceitiskais uzņēmums Elan, par Alzheimera slimības dzīvnieku modeļiem parādīja, ka pēc anti-amiloido antivielu intrakraniālas ievadīšanas var novērot amiloidu uzkrāšanos un aktivāciju. microglia (šūnas, kas kopā ar neironiem veido nervu sistēmu), pietiekami ātri. Ir novērots, ka, piemēram, nedēļas laikā, kad tika ievadītas antivielas, bija smadzeņu reģioni, kas tika "iztīrīti" no amiloidu uzkrāšanās un brīvām antivielām.
Pēc tam tika pārbaudīta pasīvās imūnterapijas efektivitāte dzīvniekiem ar amiloidiem, kuros tika veikta sistēmiska antivielu ievadīšana. Šie dzīvnieki tika sistemātiski ievadīti 18-22 mēnešu vecumā, kas atbilst 65-75 gadu vecumam cilvēkiem. Salīdzinot ar kontroles dzīvniekiem, kam tika ievadītas kontroles antivielas, tika novērota kompakto plākšņu samazināšanās par 90%.
Tomēr pirmais ziņojums par šo eksperimentu parādīja, ka pasīvā imūnterapija var izraisīt mikro atmiņu dzīvniekiem ar amiloidu nogulsnēm vēlāk. Tomēr pat dzīvnieki, kas parādīja šo nelabvēlīgo ietekmi, vēlāk parādīja dažas priekšrocības attiecībā uz atmiņas atgūšanu.
Lai izvairītos no mikro-atmiņas negatīvās ietekmes, antivielas ir modificētas ar atbilstošām enzīmu deglikozilēšanas metodēm. Pašlaik šo antivielu humanizētā versija ir klīniskās attīstības II fāzē (ponezumabs).
Acīmredzot problēmas, kas saistītas ar aktīvo imunizāciju, ir rosinājušas vairākas farmācijas kompānijas orientēt savus klīniskos pētījumus, izmantojot monoklonālās antivielas pret β-amiloidu proteīnu. Starp šīm antivielām līdz šim visattīstītākais ir bapineuzimabs.
