Šizofrēnija: iesaistītie gēni un centrālās nervu sistēmas izmaiņas

Šizofrēnijā iesaistītie gēni

Pašlaik šizofrēnijā iesaistītie gēni ir COMT (katecol-O-metiltransferāze; NRG1 (neiregulīns 1) un DISC 1 (skizofrēnijas traucējumi 1). Īsumā tiks izskaidrotas dažas galvenās iezīmes, kas saistītas ar iesaistītajiem gēniem.

• COMT ir gēns, kas kodē fermentu, kas degradē katecholamīnus. Tas ir izteikts augstās koncentrācijās prefrontālajā garozā un hipokampā, precīzāk - ārpus sinaptiskā telpā. Tā kā prefrontālās garozas līmenī dopamīna neirotransmitera transportieri ir maz, ir hipotēze, ka COMT funkcija ir kompensēt dopamīnu prefrontālajā garozā. Daži pētījumi arī parādīja, ka viens nukleotīdu polimorfisms uz COMT gēna izraisa fermentu aktivitātes samazināšanos smadzenēs un limfocītos. Šis fermentu aktivitātes samazināšanās rada augstāku dopamīna līmeni prefrontālajā garozā.
• NRG1 un tā ERB4 receptoriem ir ļoti liela nozīme centrālās nervu sistēmas attīstībā. Jo īpaši tie šķiet nozīmīgi GABAergisko interneuronu formā, kas satur parvalbumīnu. Ne tikai tas, ka pēcdzemdību periodā ir redzams, ka NRG1 spēlē nozīmīgu lomu plastitātē glutamatergiskās sinapses un ir iesaistīts oligodendrocītu diferencēšanā.
• DISC1 ir enkura proteīns ar vairākām funkcijām. Tas ir iesaistīts tādos procesos kā neironu progenitoru proliferācija, diferenciācija un dendritiskā arborizācija. Prefrontālās garozas līmenī tas ietekmē verbālo plūsmu.

Centrālās nervu sistēmas traucējumi

Līdztekus aprakstītajām ģenētiskajām izmaiņām ir novērots arī tas, ka smadzeņu līmenī indivīdiem, kurus skisofrēnija ietekmē, ir izmaiņas to struktūrā un darbībā.

Piemēram, ir redzams, ka šizofrēnijas pacientu masa un smadzeņu lielums ir samazināts. Ir parādījušās arī kambara sistēmas vai frontālās daivas lieluma izmaiņas. Jo īpaši viena no smadzeņu zonām, kas ir visvairāk jutīgas pret šizofrēniju, ir dorso-latero-prefrontālā garoza, kas parāda izmaiņas patoloģijas apstākļos. Konkrētāk, šajā smadzeņu zonā ietekmētās neironu populācijas galvenokārt ir trīs: piramīdie neironi, GABAergiskie interneuroni un axoni, kas nāk no talama un dopamīnerģisko neironu neironiem.

• Piramīdie neironi veido apmēram 75% no neironiem ausīs. Tie ir neironi, kas lieto glutamātu, izsaucošu neirotransmiteru, kas ir svarīgi pareizai kognitīvo funkciju izpildei. Daudzi pētījumi ir parādījuši anatomisko izmaiņu esamību šo neironu līmenī; piemēram, šizofrēnijas slimniekiem bija samazināts dendritisko muguriņu skaits, īsāks dendrits un slikta arborizācija, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Tas ir novedis pie hipotēzes, ka indivīdam, ko skar šizofrēnija, ir samazināts eksitējošo ieeju daudzums un līdz ar to izmaiņas glutamāta sistēmas līmenī.
• GABAergiskie interneuroni, kas izmanto GABA, inhibējošs neirotransmiters, veido aptuveni 25% no garozas neironiem. Tie regulē piramīdo neironu darbību. Tagad ir zināms, ka šizofrēnijas gadījumā ir mainījies GABAergo neironu skaits garozā. Jo īpaši ir dokumentēts GAD67 līmeņu samazinājums, kas ir galvenais enzīms, kas sintezē GABA.
• Taksoni, kas radušies no talama neironiem un vidus smadzeņu dopamīnerģiskajiem neironiem, modulē piramīdo neironu un GABAergo interneuronu aktivitāti. Ir pierādīts, ka šizofrēnijas indivīdi pazemina dopamīnerģisko signālu, kas varētu būt saistīts ar axonu skaita samazināšanos vai samazinātu dopamīna sintēzi, kā arī hipotēzi, ka samazināta dopamīna pieejamība var būt atkarīga no izmaiņām. COMT gēna līmenī, kas atbild par dopamīna līmeni garozā.

Tā kā ar darba atmiņu saistītie deficīti, šķiet, ir raksturīga šīs patoloģijas īpatnība, ir loģiski, ka, mēģinot izprast neironu shēmu ietekmējošo pārmaiņu raksturu, var būt noderīgi jaunu molekulu mērķu noteikšanai.

Nesen, papildus iepriekš minētajām klasiskajām neirotransmiteru sistēmām, ir pierādīts, ka šizofrēnijā var mainīt arī citas signalizācijas sistēmas. Starp tiem, hinurēna ceļš, kas atbild par hinurēna skābes sintēzi, šķiet, ir svarīgs. Pierādīts, ka hinurēna skābe ir augstā koncentrācijā indivīdu ar šizofrēniju smadzenēs.

Kvinurēna skābe

Kvinurēna skābe ir produkts, kas rodas no aminoskābju triptofāna metabolisma, kam ir neiroinhibitīva iedarbība centrālajā nervu sistēmā un ir saistīta ar dažām neirodeģeneratīvām slimībām. Daudzi pētījumi liecina, ka zāles, kas spēj samazināt šizofrēnijas pacientu smadzenēs konstatēto augsto hinurēnskābes līmeni, var kombinēt ar pašreizējo antipsihotisko terapiju, lai ārstētu šīs slimības kognitīvos traucējumus. Patiešām, ir pierādīts, ka antipsihotiskie līdzekļi spēj iedarboties uz tādiem pozitīviem simptomiem kā halucinācijas un murgi, bet nespēj iedarboties uz kognitīvo deficītu. Ir daudz cerību uz šo jauno terapeitisko stratēģiju, kas ietver hinurēna skābi. Faktiski ir veikti pētījumi ar dzīvnieku modeļiem, kuros kognitīvās spējas tika pārbaudītas pēc apstrādes ar hinurēna skābi. No šiem pētījumiem atklājās, ka tikai 28% no dzīvniekiem, kuriem bija izraisīta hinurīnskābes pārprodukcija, nav atrisinājušas problēmas, ko kontroles dzīvnieki viegli atrisināja.