vispārinājums
Hroniskas mieloīdas leikēmijas (CML) ārstēšana ietver vairākas terapeitiskās iespējas, kas ilgstoši spēj kontrolēt slimību. Veicot ikdienas analīzi par asinīm un kaulu smadzenēm un bieži novērtējot hematologu vai onkologu speciālistu, ļauj kontrolēt audzēja progresēšanu.
No medicīnisko pētījumu rezultātiem (asins skaitīšana, citogenētiskie un molekulārie testi) ir iespējams saprast:
- Ārstēšanas efektivitātes pakāpe laika gaitā un terapijas reakcijas attīstība;
- Ja slimība vairs nereaģē uz zālēm (rezistence pret terapiju).
Monitorings un reakcija uz terapiju
Patoloģijas kursa pareiza uzraudzība ir būtiska, lai pārbaudītu terapijas efektivitāti un tādējādi spētu nekavējoties iejaukties, ja izārstēt neizdodas.
Citogenētisko analīzi un molekulārās bioloģijas pētījumus papildus diagnostikas mērķiem izmanto arī, lai novērtētu atbildes reakciju uz terapeitisko protokolu un uzsvērtu iespējamo slimības noturību pēc ārstēšanas ( minimālās atlikušās slimības izpēte ):
- Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija : kad terapija sāk radīt efektu, leikēmisko šūnu skaits samazinās. Hematoloģiskie testi vairs nespēj atšķirt klonus, bet tas ir iespējams ar citogenētisko analīzi.
- Pilnīga citoģenētiskā atbilde : tiek iegūta, ja Philadelphia hromosomu (Ph) klātbūtne vairs netiek konstatēta ar parasto citogenētisko analīzi (standarta metode reakcijas uz ārstēšanu uzraudzībai) vai ar in situ fluorescējošu hibridizāciju (FISH), metodi, kas novērtē procentuālo daudzumu Ph + kaulu smadzeņu šūnas. Cytogenetic analīze, kas veikta ar aspirētu kaulu smadzeņu paraugu, ir vienīgā metode, lai noteiktu jebkādas hromosomu izmaiņas, papildus Filadelfijas hromosomai, ar prognostisku lomu.
- Pilnīga molekulārā atbilde : tiek sasniegta, kad molekulārā analīze nespēj noteikt BCR / ABL hibrīda gēna ekspresiju. Terapija ir izrādījusies efektīva un molekulārie signāli, kas veicina bcr-abl proteīnu ražošanu, ir tik mazi, ka tos nevar noteikt pat ar ļoti jutīgiem molekulārajiem testiem. Palielināts transkripcijas līmenis, kas tiek uzraudzīts, var liecināt par atbildes reakcijas zudumu.
Šo rezultātu sasniegšana ir ļoti svarīgs rezultāts: daudzi pētījumi liecina, ka pacientiem ar pilnu citoģenētisko un molekulāro reakciju ir ļoti liela izdzīvošanas varbūtība ilgu laiku, nepārkāpjot paātrināto un / vai blastu fāzi.
Daudzi faktori var ietekmēt terapijas efektivitāti, un tādēļ sākotnējos posmos ieteicams veikt testus pēc 3, 6, 12 un 18 mēnešiem.
Līdz šim klīniskajos pētījumos iegūtā informācija, kas nosaka optimālo atbildes reakciju un neveiksmi dažādos terapijas laikos, ir novedusi pie monitoringa shēmas formulēšanas, kas jāievēro, pareizi vadot pacientu ( Eiropas Leukēmijas-Net ieteikumi) ):
| Laiks, kas pagājis kopš ārstēšanas sākuma | Optimālas atbildes reakcijas uz terapiju pamatposmi | Veicamās izmeklēšanas |
| 3 mēneši | Pilnīga hematoloģiska atbildes reakcija : balto asins šūnu un trombocītu skaits normalizējas, blastu nav konstatēts un liesa normāla izmēra. | CBC |
| Neliela citoģenētiska atbilde : Philadelphia + hromosomu saturošo šūnu% samazinās līdz 65%. | Parastā citogenētiskā analīze un FISH | |
| 6 mēneši | Palielināta citoģenētiskā reakcija : Philadelphia + hromosomu šūnu% ir mazāks par 35%. | Parastā citogenētiskā analīze un FISH |
| 12 mēneši | Pilnīga citoģenētiska atbildes reakcija : asinīs vai kaulu smadzenēs nav konstatētas Philadelphia + šūnas. | Parastā citogenētiskā analīze un FISH |
| 18 mēneši | Pilnīga molekulārā atbilde : PCR pētījumi ir ļoti zems BCR / ABL gēnu līmenis. | Kvantitatīvā molekulārā analīze par perifēro asiņu (PCR) \ t |
Hematologs (vai onkologs) spēs noteikt dažus mērķus un pārbaudīt terapijas efektivitāti konkrētajā klīniskajā gadījumā, jo pacienti reaģē atšķirīgi pret terapiju un ne visi var sasniegt optimālos terapeitiskos starpposmus paredzētajā laikā .
Terapeitiskās iespējas
Galvenais CML ārstēšanas mērķis ir panākt pilnīgu molekulāro remisiju : slimība tiek kontrolēta ar ārstēšanu (pat ja tā pilnībā nepazūd) un radīto patoloģisko klonu skaits ir pietiekami ierobežots, lai neradītu nekādus simptomus. Lai gan vairumam cilvēku nav iespējams pilnībā likvidēt leikēmijas šūnas, ārstēšana var palīdzēt sasniegt ilgtermiņa slimības remisiju.
Terapeitiskie mērķi var ietvert:
- Ierobežot hroniskas mieloīdu leikēmijas simptomu izpausmi;
- Atjaunot normālos asins šūnu skaita parametrus;
- Samazināt pozitīvo leikēmijas šūnu skaitu Philadelphia hromosomā (Ph +) un molekulārajos signālos (BCR / ABL transkriptos);
- Mērķis ir izzust Philadelphia + hromosomas (pilnīga citoģenētiskā atbilde).
Parastās antiblastās zāles
Daži antibakteriāli medikamenti, piemēram, busulfāns (alkilējošs līdzeklis) un hidroksiurīnviela (specifisks DNS sintēzes inhibitors), ir izmantoti, it īpaši agrāk, lai panāktu slimības cītoredukciju un kontroli hroniskajā fāzē. Tradicionālā ārstēšana ir veicinājusi dzīves kvalitātes uzlabošanos, bet nav spējusi būtiski mainīt slimības dabisko vēsturi, kā arī novērst tās progresēšanu paātrinātā / blastu fāzē.
Rekombinants alfa interferons
Kopš 1980. gadu sākuma interferonu klīniskajā praksē mēs varējām novērot ne tikai granulocītu kvotas samazināšanu un normalizāciju, bet arī citoģenētisko un molekulāro testu negativizāciju, izraisot ilgāku hroniskās fāzes ilgumu, līdz ar to samazinot to. paātrinātā un / vai blastu fāzē. Interferons alfa ir samazinājis parasto CML terapijas lomu: šī zāles spēj izraisīt pilnīgu citoģenētisku atbildi 20-30% pacientu, īpaši traucējot proliferatīvo signālu translāciju Ph + šūnās un inhibējot audzēju cilmes šūnu vairošanās. Interferons alfa iedarbojas arī uz netiešo mehānismu, lai izdzīvotu leikēmijas šūnas, samazinot to šūnu adhēziju un pastiprinot imūnsistēmas šūnu aktivitāti.
Šā medikamenta lietošanas ierobežojumu nosaka tā nenozīmīgā toksicitāte. Interferona blakusparādības ir nogurums, drudzis un svara zudums. Lai uzlabotu sasniegtos rezultātus, interferons ir saistīts ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem. Ir pierādīts, ka tikai interferona saistība ar citozīna arabinosīdu ( ARA-C ) nodrošina labākus rezultātus nekā tikai interferons, bet bez acīmredzamas izdzīvošanas priekšrocības.
Allogēnā kaulu smadzeņu transplantācija
Cilmes šūnu transplantācija no veselīga donora, kas ir saderīga ar saņēmēju (allogēnā transplantācija) gadiem ilgi ir bijusi visizplatītākā terapeitiskā indikācija un joprojām ir vienīgā ārstēšana, kas spēj pilnībā iznīcināt audzēju.
Šī procedūra, ja to veic hroniskā fāzē, var ļaut piecu gadu garumā izdzīvot no slimībām aptuveni 50% gadījumu.
Allogēno kaulu smadzeņu transplantācija ietver pirmo (vai gandrīz visu) Ph + šūnu iznīcināšanas fāzi, izmantojot kondicionējošu terapiju (ķīmijterapiju kombinācijā ar kopējo ķermeņa apstarošanu), kam seko hemopoētisko kaulu smadzeņu atjaunošana ar ievadītajām donoru cilmes šūnām. . Turklāt donora smadzeņu smadzeņu limfocīti palīdz kontrolēt un / vai likvidēt jebkuras Ph + šūnas ar imūnsistēmu, ko sauc par " transplantāta pret leikozes reakciju " ( transplantāta pret leikēmiju ). Atbildi uz terapiju var kontrolēt, novērtējot hroniskas mieloīdas leikēmijas raksturīgo molekulāro izmaiņu izzušanu. Allogēno kaulu smadzeņu transplantācija ir terapeitiskā ārstēšana, kas spēj „dziedēt” CML, bet diemžēl tā ietver daļu no neveiksmēm, kas radušās letālas un / vai atkārtotas toksicitātes dēļ. Patiesībā šī procedūra ir ļoti prasīga un to var ietekmēt pacienta vecums un transplantācijas agrīnums (mēnešus vai gadus pēc hroniskās fāzes diagnozes): tā iespējamā apdraudējuma dēļ tas ir praktiski iespējams tikai pacientiem līdz 55 gadu vecumam. gadiem, bez papildu patoloģijām. Tāpēc alogēnā transplantācija ir reāla terapeitiska iespēja tikai mazākiem CML pacientiem (ņemot vērā arī grūtības atrast saderīgu cilmes šūnu donoru).
Pavisam nesen tika ierosināts autotransplantācija pacientiem ar hronisku mieloīdu leikēmiju, kas nav piemērota alograftam (vecums, donora trūkums, atkritumi utt.). Pacienta kaulu smadzenes, kas atkārtoti sajauktas pēc atbilstošas tīša citohīdu terapijas Ph + šūnām (ar antiblastisku + interferonu), atjaunotos, pārsvarā atjaunojot Ph-šūnas.
Imatiniba mezilāts (Glivec ®)
Hroniskas mieloīdas leikēmijas ārstēšanas vēsturi revolucēja pirmais tirozīna kināzes inhibitors (imatiniba mezilāts), kas ir ievērojami veicinājis pacientu dzīves kvalitāti.
Imatinibs ir specifisks BCR / ABL inhibitors, kas izstrādāts pēc slimības molekulārās bioloģijas izpratnes un ko izmanto hroniskas Ph + leikēmijas ārstēšanā.
Zāles spēj izraisīt pilnīgu molekulāro citoģenētisko remisiju 80-90% pacientu un arī darbojas mieloīdo audzēju gadījumā ar eozinofīliju un PDGRF iesaistīšanos (trombocītu radītais augšanas faktors, mitogēna daudzums, kas iesaistīts daudzos slimības stāvokļos, kas veicina ķīmotaksiju un proliferācijas spēju).
Imatinibs selektīvi bloķē BCR / ABL tirozīna kināzes aktivitāti ar ATP inhibējošu mehānismu: zāles saistās ar augstas enerģijas molekulu (ATP), kas ir pieejams BCR / ABL kināzes specifiskajā domēnā, novēršot citu substrātu fosforilēšanos un bloķējot reakciju kaskāde, kas būtu atbildīga par Ph + leikēmijas klonu veidošanās procesu. Šīs molekulas (imatiniba metisilāta) deva mainās no 400 mg / dienā līdz 800 mg dienā atkarībā no slimības fāzes un atbildes reakcijas. Pašlaik tā ir pirmās izvēles zāles CML ārstēšanai tās ievērojamās efektivitātes dēļ. Blakusparādības, kas ir atgriezeniskas ar suspensiju un / vai devas samazināšanu, var būt atšķirīgas (paaugstināts transamināžu līmenis, slikta dūša, izsitumi uz ādas, šķidruma aizture uc).
Laika gaitā ir novēroti rezistences gadījumi (piemēram, pacientiem ar progresējošu slimību), un ir noteikti bioloģiski klīniskie kritēriji, lai noteiktu ārstēšanas reakcijas veidu. Mehānismi, kas ir atbildīgi par šo rezistenci, šķiet daudzkārtīgi (mutācijas kināzes domēnā, BCR / ABL amplifikācija / pārprodukcija, klonālā evolūcija ...). Šādos gadījumos ilgstoša terapija ar imatinibu vairs nav piemērota.
Pacientiem šajos apstākļos iespējamie varianti ir:
- Alogēnā transplantācija;
- Parastā terapija (hidroksiurīnviela, busulfāns uc);
- interferons;
- Eksperimentālā terapija (ar 2. paaudzes tirozīna kināzes inhibitoriem).
2. paaudzes tirozīna kināzes inhibitori
Imatiniba terapijas neveiksme saistīta ar hroniskas mieloīdas leikēmijas progresēšanu paātrinātā un / vai blastu fāzē un rada īpaši negatīvu prognozi. Pēdējos gados farmakoloģiskie pētījumi ir ļāvuši klīniskajā praksē izmantot otrās paaudzes tirozīna kināzes inhibitorus, kas darbojas pacientiem, kuriem ir attīstījusies rezistence pret imatinibu: pacientiem, kas lieto dasatinibu (Sprycel®) un nilotinibu (Tasigna ®). ar CML hroniskā fāzē un / vai progresējoša reakcija pret Glivec ® un spēj atkārtoti izraisīt pilnīgas un noturīgas hematoloģiskas, citoģenētiskas un molekulāras atbildes. Tomēr daudzi pētījumi ir parādījuši, ka Ph + klons, pateicoties tās ģenētiskajai nestabilitātei, var attīstīt mutācijas BCR / ABL kināzes domēnā un izrādīties rezistents pret dažādām inhibējošām zālēm. Citas molekulas eksperimentālajā fāzē ( 3. paaudzes inhibitori ) ir paredzētas specifiskiem hroniskas mieloīda leikēmijas mērķiem; jo īpaši tās spēj sajust Ph + leikēmijas šūnas, kurām ir specifiskas mutācijas (piemēram, Mk-0457 rezistentam CML un ar T315I mutāciju, kas tieši ietekmē imatiniba saistīšanās vietu).
