vispārinājums
Iemesls, kādēļ indivīds līdz šim saslimst ar Parkinsona slimību, vēl nav pilnībā noskaidrots.
Ir veikti daudzi eksperimenti, un pēc iegūtajiem rezultātiem tika secināts, ka cēloņi, kas izraisa šo patoloģiju, šķiet daudzkārtīgi.
Viens no faktoriem, kas saistīti ar Parkinsona slimības attīstību, saistīti ar novecošanu, ģenētiku, vidi un eksogēnajiem toksīniem, kā arī vīrusiem, endogēniem faktoriem, šūnu bojājumiem, lieliem dzelzs daudzumiem un beidzot ar apoptoze (ieprogrammēts šūnu nāves process).
novecošanās
Parkinsona slimības gadījumā galvenokārt par klīniskajām izpausmēm atbildīgais bioķīmiskais process ir neirotransmitera, dopamīna, samazināšana, kas ir būtiska kustību harmoniskai izpildei. Šo neirotransmiteru parasti ražo melnās vielas pigmentētās šūnas, un šķiet, ka dopamīna ražošanas samazināšanās ir saistīta ar nigrālo neironu masveida deģenerāciju. Tomēr ir arī pierādīts, ka normālā novecošanās procesā ir progresējoša mezenefalālo neironu deģenerācija. Nozīme ir tāda, ka, attīstoties vecumam, nigrālo neironu fizioloģiskais samazinājums (400 000 vienību dzimšanas brīdī, 25% samazinājums par aptuveni 60 gadiem normālos veselos indivīdos).
Šie rezultāti ļāva mums domāt, ka Parkinsona slimību var izraisīt paātrināta novecošanās process. Tomēr vēl nav skaidrs, kā šis novecošanās process tik selektīvi ietekmē tikai stumbra pigmentētos kodolus. Tāpēc ir ticams, ka šis vecums var mainīt dopamīnerģisko neironu jutību pret citiem slimības izraisošajiem faktoriem, piemēram, eksogēniem akūtajiem apvainojumiem (gadījuma rakstura toksisks, vides faktors, vīrusu līdzeklis) vai endogēni, piemēram, katecholaminergiskais metabolisms (kas izmanto tā sauktos "katekolamīnus", kas ir adrenalīns, noradrenalīns un dopamīns), kas ir īpaši kaitīgi dažām neironu populācijām, nevis citiem, kas izmanto to pašu neirotransmiteru.
ģenētika
Tā vietā, pētot ģenētiku, par Parkinsona slimību, protams, ir liela interese mēģināt noskaidrot, kurš gēns ir atbildīgs par lielāko daļu slimības gadījumu. No 1969. līdz 1983. gadam pētījumus veica dažādas pētnieku grupas par homozigotu dvīņu pāriem. Šī neatkarīgā pētījuma rezultāti ir parādījuši, ka ģenētiskajiem faktoriem Parkinsona slimības cēloņos bija vāja, ja ne ļoti liela nozīme. Pamatojoties uz šiem iepriekšējiem pētījumiem, iedzimta patoģenēzes hipotēze ilgu laiku ir izslēgta. Tomēr pēdējos gados ir aprakstītas dažas ģenealoģijas, kurās slimība tiek izplatīta autosomāli.
Eksogēnā vide un toksīni
Ir arī hipotēze, ka iedarbība uz dažiem eksogēniem līdzekļiem var veicināt Parkinsona slimības attīstību. Faktiski, dažos pētījumos, kas veikti 1980. gados, tika konstatēts, ka narkotiku atkarīgie indivīdi, kuri lietoja sintētisko heroīnu un kuru kopprodukts bija MPTP (1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6tetrahidropiridīns), izveidoja Parkinsona sindromu, kas parādīja bojājumus. gan anatomiski, gan patoloģiski melnās vielas līmenī un kas labi reaģēja uz L-dopu. MPTP ir neirotoksisks, bet pats par sevi tas būtu nekaitīgs. Kad to ievada organismā centrālās nervu sistēmas līmenī, tās uztver šūnas, kas B tipa monoamīnoksidāžu (MAO-B) darbības rezultātā to metabolizē, izraisot aktīva jonu, 1-metil-4-fenilpiridīna vai \ t MPP +. Pēc tam, kad tas ir iegūts, šī jonizācija uzkrājas dopamīnerģisko neironu iekšienē, izmantojot dopamīna atpakaļsaistes sistēmu. Pēc tam, kad tas ir atgūts, tas koncentrējas mitohondriju līmenī, kur tas darbojas kā selektīvs elpošanas kompleksa I inhibitors (NADH CoQ1 reduktāze). Pēc šī inhibīcijas samazinās ATP ražošana un līdz ar to Na + / Ca ++ protonu sūkņa efektivitāte. Pēc tam palielinās Ca ++ jonu intracelulārā koncentrācija, palielinās oksidatīvais stress, jo palielinās elektronu dispersijas kompleksā I un palielinās superoksīda jonu ražošana mitohondrijās. Tad viss izraisa šūnu nāvi.
Interese par šāda veida novērojumiem ir ļoti svarīga, jo papildus tam, ka dzīvniekam ir iespēja ražot eksperimentālus Parkinsona slimības modeļus, ir zināms, ka daudzas vielas, ko izmanto lauksaimniecības nozarē, piemēram, herbicīdi un pesticīdi, piemēram, Paraquat vai Cyperquat sastāv no vielām, kuru struktūra ir līdzīga MPTP vai MPP + jonam.
Saskaņā ar šiem novērojumiem, epidemioloģiskie dati atklāja, ka tie, kas lieto šīs vielas, bet ne ar šīm vielām apstrādātu produktu patērētāji, kļūst vieglāki nekā Parkinsona slimība.
Pēc šiem novērojumiem radās doma, ka Parkinsona slimības cēlonis ir tieši saistīts ar akūtu vai hronisku iedarbību uz tādām vielām kā MPTP vai tamlīdzīgi, kas atrodami pārtikā, gaisā un ūdenī. vai citās apkārtējās vides daļās. Saskaņā ar šo domāšanu pastāv vides hipotēze, saskaņā ar kuru pēc dažādiem epidemioloģiskiem pētījumiem par veseliem indivīdiem un indivīdiem, kurus skārusi Parkinsona slimība, izrādījās, ka parkinsonieši bija vairāk pakļauti tādām vielām kā herbicīdi vai insekticīdi, vai bija veikuši lauksaimniecisku darbību, bija dzēruši labi ūdeni vai lielāko daļu savu dzīvi lauku teritorijās pavadījuši vairāk nekā veselus cilvēkus, kurus uzskata par kontroles grupu. Tomēr nesenie pētījumi ir parādījuši, ka vienīgais reālais neatkarīgais riska faktors starp Parkinsona indivīdiem un veseliem indivīdiem ir herbicīdu un pesticīdu iedarbība.
Turklāt, starp dažādiem klātbūtnē esošajiem neirotoksīniem, citi ir identificēti kā bīstami, tostarp n-heksāns un tā metabolīti, vielas, kas parasti sastopamas līpēs, krāsās un benzīnā . Faktiski, parkinsona indivīdiem, kas bija pakļauti ogļūdeņražu šķīdinātājiem, bija sliktākas klīniskās pazīmes nekā indivīdiem, kas cieš no Parkinsona slimības, kas, iespējams, bija labāks dzīvesveids. Tas viss izraisīja sliktāku reakciju uz farmakoloģisko ārstēšanu pacientiem, kurus skārusi slimība, kas iepriekš bija pakļauta ogļūdeņražiem, un galu galā rezultāts bija nopietnāks un mazāk pārvaldāms klīniskais attēls.
Ir svarīgi atcerēties, ka vides toksīni, tostarp oglekļa monoksīds, mangāns, oglekļa disulfīds un cianīda joni, var būt atbildīgi par Parkinsona slimību. Tomēr šajā gadījumā šiem toksīniem ir globus pallidus kā mērķa orgāns, nevis melnā viela.
Tomēr pat globus pallidus ir daļa no bazālo gangliju, kas tiks apspriests turpmākajās nodaļās.
Vīrusi un infekcijas līdzekļi
Bez iepriekš aprakstītajiem toksīniem nebija arī hipotēzes par vīrusu iesaistīšanos, kas atbild par Parkinsona slimību. Faktiski 1917. gadā pēc Von Economo letālās epidēmijas tika konstatēts liels skaits Parkinsona slimības gadījumu. Tomēr pēc vīrusa noteikšanas un tās izzušanas 1935. gadā šī hipotēze vairs netika veikta. Līdz šim nav pierādīts, ka neviens inficējošs līdzeklis neizraisītu Parkinsona slimību ne cilvēkiem, ne dzīvniekiem.
Endogēni faktori
Tā vietā vairāk interese ir par endogēno faktoru hipotēzi. Jo īpaši šķiet, ka svarīga loma ir oksidatīvajam stresam vai vienkārši "brīvajam radikālam".
Ir zināms, ka skābekļa brīvie radikāļi ir raksturoti ar nesalīdzinātiem elektroniem tā sauktajā ārējā orbitālā. Radikāļi ir ļoti nestabili, reaktīvi un citotoksiski veidojumi. Mūsu ķermenis rada brīvus skābekļa radikāļus normālas šūnu darbības rezultātā, piemēram: oksidatīvā fosforilācija, purīna bazālā katabolisms, iekaisuma procesu izraisītas pārmaiņas, kā arī pēc katekolamīna katabolisma, ieskaitot dopamīnu.
Skābekļa brīvie radikāļi ir anjonu saturošs superoksīda radikāls, hidroperoksilgrupa, hidroksilgrupa un vienslāņa skābeklis. Šo radikāļu peroksidācija izraisa ūdeņraža peroksīda vai ūdeņraža peroksīda veidošanos. Ūdeņraža peroksīds reaģē uz organiskām vielām, bet spēj mijiedarboties ar pārejas metāliem (dzelzi un varu), tādējādi radot visreaktīvāko hidroksilgrupu. Pēc to veidošanās brīvie radikāļi savas augstās nestabilitātes dēļ spēj saistīties ar jebkuru bioloģiskās molekulas daļu. Šīs molekulas ietver arī DNS, proteīnus un lipīdu membrānas. Tāpēc brīvie radikāļi spēj arī mainīt nukleīnskābes, padarīt strukturālas un funkcionālas olbaltumvielas neaktīvas un pasliktināt membrānu caurlaidību un sūknēšanas un transportēšanas mehānismus. Lai izvairītos no brīvo radikāļu izraisītās problēmas, fizioloģiskos apstākļos šūnās ir daudzas fermentatīvas un ne-enzimatiskas sistēmas, kas spēj kavēt brīvo radikāļu blakusparādības. Tomēr, ja tiek mainīts līdzsvars starp aizsardzības mehānismiem un faktoriem, kas veicina brīvo radikāļu veidošanos, rezultāts ir tieši oksidatīvs stress.
Viena no teritorijām, kas ir visvairāk jutīgas pret oksidatīvo stresu, ir centrālā nervu sistēma, pateicoties augstajam skābekļa patēriņam un augstajam oksidējamo substrātu (polinepiesātināto taukskābju), metālu jonu (kas palielina radikālas reakcijas) un katecholamīnu saturam. . Kā aprakstīts pirmajā daļā, melnās vielas vai substanigras neironi ir bagāti ar dopamīnu. Jāpiebilst arī, ka smadzeņu antioksidantu aizsardzība ir vāja; patiesībā ir zema glutationa koncentrācija (kam ir antioksidantu īpašības) un E vitamīns, kā arī gandrīz nav katalāzes (enzīms, kas pieder oksidoreduktāžu klasei, iesaistīts šūnas detoksikācijā no reaktīvām skābekļa sugām) . Tāpēc šie toksiskie bojājumi var paātrināt dopamīnerģisko neironu progresējošu zudumu nigras līmenī.
Neskatoties uz brīvo radikāļu teorijas sniegto priekšstatu, Parkinsona slimības cēloņiem ir arī citi faktori. Tie ietver šūnu bojājumus, kas balstās uz disfunkciju mitohondriju līmenī, īpaši elpošanas kompleksa līmenī. Patiešām, daži pētījumi liecina, ka elpošanas ķēdes darbība indivīda smadzenēs ar Parkinsona komplekss I aktivitāte samazinājās par 37%, atstājot sarežģītas II, III un IV aktivitātes nemainīgas. Šķiet, ka ne tikai šī kompleksa I darbības selektīvā samazināšana aprobežojas ar melno vielu un jo īpaši uz pars compacta.
Ir arī novērots, ka parkinsona indivīdu melnajā vielā ir liels dzelzs klātbūtne . Fizioloģiskos apstākļos neiromelanīns saistās ar nigrālu dzelzi, atdalot to, bet pacientiem, kam ir Parkinsona slimība, neomēranīns nespēj aizturēt nigrālu dzelzi. Brīvais dzelzs tādējādi aktivizē virkni reakciju, piemēram, Fentona reakciju, kas atbild par augstu ūdeņraža peroksīda līmeni, no kura, kā aprakstīts iepriekš, veidojas skābekļa brīvie radikāļi.
Vēl viena svarīga parādība, kas jāņem vērā, ir eksitotoksicitātes parādība . Tā ir hipotēze, saskaņā ar kuru pārmērīgos daudzumos atbrīvotās eksitējošās aminoskābes varētu izraisīt neirodeģenerāciju. Mehānisms, kas atbild par neirotoksisko aktivitāti, būtu saistīts ar eksitējošo aminoskābju piesaisti galvenokārt NMDA tipa jonotropiem receptoriem. Mijiedarbība starp substrātu un receptoru stimulē pašu receptoru, tādējādi radot Ca2 + jonu pieplūdumu šūnā. Pēc tam šie Ca2 + joni uzkrājas citoplazmas šķīstošā frakcijā, tādējādi izraisot kalcija atkarīgo vielmaiņas procesu aktivāciju.
apoptozi
Visbeidzot, arī apoptozes vai ieprogrammētās šūnu nāves fenomens ir viens no iespējamiem Parkinsona slimības cēloņiem. Apoptoze ir ģenētiski ieprogrammēts un tādēļ fizioloģisks process. Faktiski šūnas, balstoties uz apkārtējās vides signāliem, spēj kontrolēt apoptotiskos procesus. Tāpēc neironu ekspozīcija konkrētiem eksogēniem vai endogēniem mediatoriem var ietekmēt apoptozes šūnu kontroli, izraisot tā aktivāciju un tādējādi izraisot neironu nāvi. Nesen tika pieņemts, ka dopamīns un / vai tā metabolīti var būt nozīmīgi Parkinsona slimības patogēnos, jo, šķiet, tie var izraisīt nepietiekamu ieprogrammētās šūnu nāves aktivizēšanos.
