Parkinsona slimības zāļu terapijas mērķis ir aizstāt dopamīna deficītu striatuma līmenī, imitējot fizioloģisko stimulāciju. Ir zināms, ka galvenā ārstēšana ir levodopas ievadīšana, kuras uzdevums ir palielināt dopamīna koncentrāciju smadzenēs .
Levodopas pozitīvā ietekme ir orientēta uz slimības motoriskajiem simptomiem, bet bieži vien šī viela ir atbildīga par iepriekš aprakstīto diskinēziju rašanos. Tāpēc mēs cenšamies pēc iespējas atlikt levodopas terapiju.
Diemžēl, pat šodien, Parkinsona slimības ārstnieciskie līdzekļi ir simptomātiski un nevar izraisīt slimības remisiju.
narkotikas
Lai uzzinātu vairāk: Zāles Parkinsona slimības ārstēšanai
Visbiežāk lietotās zāles tiks aprakstītas tālāk:
- Levodopa : (L-3, 4-dihidroksifenilalanīns vai L-dopa) ir dopamīna fizioloģiskais prekursors, un tādēļ tas spēj uzlabot Parkinsona slimības simptomus. Diemžēl motora un ne-motora blakusparādības būtiski ierobežo tā terapeitisko potenciālu. Neskatoties uz visu, pēc 40 gadu ilgas klīniskās lietošanas tas joprojām ir optimāla ārstēšana Parkinsona slimībai. To parasti ievada perorāli, un daļa no tās uzsūkšanās notiek divpadsmitpirkstu zarnas tuvākajā līmenī, no kura, pateicoties aktīvai transporta sistēmai, tā sasniedz asinsriti. Lai izplatītu centrālajā nervu sistēmā, levodopai ir jāpārvar asins-smadzeņu barjera. To pieļauj nātrija atkarīga piesātināta transporta sistēma, kas ir kopīga citām aromātiskajām aminoskābēm.
Zarnu uzsūkšanās pakāpe ir atkarīga no izmantotā preparāta veida (tabletes vai šķidrā forma), bet arī no kuņģa pildīšanas un iztukšošanas pakāpes. Ir ierobežojoši faktori, kas var negatīvi ietekmēt medikamenta nokļūšanu centrālajā nervu sistēmā, piemēram, ēdienreizes, kas bagātinātas ar proteīniem (pateicoties konkurencei, ko var noteikt starp zarnās un levodopā esošajām aminoskābēm). Citi ierobežojošie faktori var būt, piemēram, fiziskā aktivitāte, jo tas samazina asinsrites mezentikulitāti, indivīda vecums (piemēram, gados vecākiem cilvēkiem, levodopa uzsūcas vairāk) un tablešu tranzīta ātrums zarnu līmenī. Visbeidzot, samazināts kuņģa iztukšošanas ātrums un antiholīnerģisko zāļu lietošana kavē levodopas līmeņa plazmā sasniegšanu.
Pēc uzsūkšanās levodopa strauji izzūd no asinsrites un pārsvarā metabolizējas perifērajā līmenī ar dopa-dekarboksilāzēm, kas atrodas aknās, zarnās un kapilāros. Tagad ir zināms, ka atšķirībā no L-dopas dopamīns nespēj šķērsot asins un smadzeņu barjeru tās ķīmiskās struktūras dēļ. Tādēļ tas paliek perifērā, tas izraisa nelabvēlīgu ietekmi, piemēram, sliktu dūšu, vemšanu un ortostatisku hipotensiju. Tas izraisa levodopas devas palielināšanos, lai iegūtu terapeitisku labumu.
Lai pārvarētu šo problēmu, ir izstrādāti perifērijas dopa-dekarboksilāzes inhibitori, piemēram, beserazīds un karbidopa, kas jālieto kombinācijā ar levodopu, lai uzlabotu absorbciju un pāreju uz centrālo nervu sistēmu. Tādēļ šie inhibitori ļauj samazināt lietoto zāļu dienas devu. Tā kā tikai 1-3% no ievadītās levodopas spēj sasniegt centrālo nervu sistēmu (kur tā tiek pārveidota par dopamīnu), daudzums, kas pieejams tās darbībai striatuma līmenī, ir ļoti mazs; tāpēc ir sagatavoti lēni atbrīvojoši preparāti, lai uzlabotu zāļu farmakoloģiskās īpašības. Šie preparāti ļauj uzturēt striatāla dopamīna līmeni pēc iespējas stabilāk un mazināt motoru svārstības pacientiem, kuri cieš no Parkinsona slimības. Šo lēno izdalīšanās preparātu galvenā priekšrocība ir tā, ka tie palielina zāļu iedarbību un uzlabo nakts un rīta mobilitāti. Divi galvenie lēni atbrīvojošie preparāti ir Madopar®, kas sastāv no levodopas un beserazīda ar 4: 1 attiecību un Sinemet ®, kas satur levodopas un karbidopas asociāciju kopā ar 4: 1.
Ir arī preparāti, kas ātri absorbējas kā disperģējamais Madopar, šķīst ūdenī. Tas ātri sasniedz absorbcijas vietu un ļauj atrisināt tā sauktos "prandial off" periodus. Viena no priekšrocībām, ko piedāvā šāda veida sagatavošanas piedāvājumi, ir fakts, ka to var lietot pacientiem ar rīšanas problēmām un ātru reakciju.
Citi preparātu veidi, ar kuriem var ievadīt levodopu, var atšķirties atkarībā no pacienta atkarībā no nelabvēlīgās ietekmes, ko indivīds rada. Jāatgādina, ka nesen ir patentēts farmaceitisks preparāts, kas ļauj transdermāli ievadīt levodopu . Šis preparāts spētu nodrošināt nepārtrauktu zāļu iekļūšanu caur ādu, padarot tā koncentrāciju stabilu asinsrites līmenī un tādējādi pārvarot limitus, kas rodas nepārtrauktas levodopas lietošanas dēļ.
Persona, kas slimo ar Parkinsona slimību, pēc terapijas ar levodopu, pavada sākotnējo periodu, ko sauc par " terapeitisko medusmēnesi ", kas ilgst no 2 līdz 5 gadiem, kur terapija gandrīz pilnībā kontrolē simptomus un indivīds spēlē gandrīz normāla dzīve. Faktiski, zāles ir efektīvas jebkuram Parkinsona slimības pacientam neatkarīgi no slimības sākuma ilguma, smaguma un vecuma. Pēc tam tomēr notiek fāze, kurā levodopas efektivitāte samazinās, tāpēc slimības simptomi pasliktinās. Tomēr pat šodien, salīdzinot ar citām pieejamajām dopamīnerģiskajām terapijām, dopamīna aizstājterapija ar levodopu ir saistīta ar lielāku motora funkcijas uzlabošanos un lielāku invaliditātes progresēšanas palēnināšanos. Turklāt levodopa ir viena no labākajām panesamajām zālēm, īpaši gados vecākiem cilvēkiem.
Vēl viena Parkinsona slimības ārstēšanai izmantoto zāļu klase ir dopamīna agonistu klase, kas tieši stimulē dopamīna receptorus, kas atrodas pēc sinapses līmeņa, pirms tam nav jāpārveido dopamīns. Šīs zāles pārstāv heterogēna molekulu grupa, kas sadalīta pēc to ķīmiskās struktūras divās apakšgrupās, ergolīniskajos un ne-ergolīniskajos . Apskatīsim tos detalizēti.
- Bromokriptīns, pazīstams ar tirdzniecības nosaukumu PARLODEL ®: tas ir ergotamīna alkaloīds, kas galvenokārt stimulē D2 receptorus, serotonergiskos un noradrenerģiskos smadzeņu stumbra. Šīs zāles lieto mutiski, ko raksturo ātra absorbcija; izdalīšanās notiek žulti. Viena bromokriptīna deva ir pietiekama, lai sasniegtu klīnisko uzlabojumu pacientam 30-60 minūtes pēc ievadīšanas. Tāpēc tas ir efektīvs medikaments gan zemās, gan lielās devās, kur blakusparādību izpausme ir atkarīga no devas. Visbiežāk sastopamās bromokriptīna blakusparādības ir slikta dūša, vemšana, ortostatiska hipotensija, halucinācijas, garīga apjukums, asinsspazmas pie ekstremitātēm. Salīdzinot ar monoterapiju, ieteicams lietot to kopā ar levodopu.
- Lisuride (DOPERGIN ®, CUVALIT®): ir ūdenī šķīstošs ergolīns alkaloīdu alkaloīds, kas stimulē D2 post synaptic receptorus striatumā. Tas darbojas arī kā D1 daļējs antagonists un vājš agonists līdz 5-synaptic. Arī šajā gadījumā tiek nodrošināta perorāla ievadīšana, un zāles raksturo laba absorbcija. Efekts ilgst 2-4 stundas. Lisuride lieto iekšķīgi gan monoterapijā, gan kombinācijā ar citām zālēm, un tas ir ļoti efektīvs, samazinot Parkinsona slimības simptomus, ieskaitot trīci. Lizurīdu var lietot arī subkutāni vai intravenozi, samazinot motora svārstības un blakusparādības.
Lai gan bromokriptīna iedarbībai ir nepieciešams presinaptiskā dopamīna klātbūtne, lizurīda darbība ir neatkarīga.
- Pergolīds (NOPAR®): daļēji sintētisks ergolīna atvasinājums, strukturāli līdzīgs bromokriptīnam, bet ar ilgu darbības ilgumu (vairāk nekā 16 stundas). Pergolīds stimulē D2 un vāji arī D1, un tas uzlabo tā efektivitāti, jo tam ir pozitīva ietekme uz motora svārstībām. Tomēr laika gaitā pergolīds zaudē efektivitāti, iespējams, dopamīnerģisko receptoru regulēšanas mehānisma dēļ.
- Kabergolīns (CABASER®, DOSTINEX®): D2 un D1 receptoru ergolīns agonists un vājš 5HT receptoru agonists. Tā eliminācijas pusperiods ir no 24 līdz 65 stundām, tāpēc priekšrocība būtu uzturēt nemainīgu un ilgstošu zāļu līmeni. Lietošana ir paredzēta iekšķīgai lietošanai, kurā ir laba uzsūkšanās kuņģa-zarnu trakta līmenī. Tika konstatēts, ka tas ir īpaši noderīgs, ja to lieto kombinācijā ar levodopu, jo abas šīs zāles kopā samazina "izslēgšanas" periodu un ir īpaši noderīgas Parkinsona slimības progresējošās stadijās. Ir arī novērots, ka monoterapijā tas ir efektīvs slimības agrīnajos posmos, lai gan pēc pieciem gadiem aptuveni 64% pacientu nepieciešama kabergolīna lietošana kombinācijā ar levodopu.
- Apomorfīns : selektīvs D1 un D2 receptoru agonists. Lietošana ir subkutāna vai intravenoza, un ar to ir saistītas nelielas levodopas devas. Tā eliminācijas pusperiods ir 40-50 minūtes, efekts notiek ātri un ilgst 45-90 minūtes. Apomorfīnu izmanto arī klīniskajos testos, lai diagnosticētu Parkinsona sindromus. Terapijas sākumā var rasties blakusparādības, piemēram, slikta dūša, vemšana, miegainība un hipotensija, tāpēc to parasti lieto kombinācijā ar domperidonu, selektīvu perifēro D2 receptoru antagonistu.
- Ropinirols (REQUIP®): spēcīgs selektīvs D2 un D3 receptoru agonists, kura eliminācijas pusperiods ir aptuveni sešas stundas. Tas sasniedz plazmas koncentrāciju 90 minūšu laikā. Iekšķīga uzsūkšanās ir ātra, un zāļu biopieejamība ir 55%, jo tā tiek pakļauta aknu pirmā loka metabolismam. Tas ir ļoti labi panesams un ir efektīvs gan agrīnā stadijā, kur to lieto atsevišķi, gan progresējošos Parkinsona slimības posmos, kur to lieto kombinācijā ar levodopu.
- Pramipeksols (MIRAPEX ®): selektīvs agonists D3 receptoriem. To lieto iekšķīgi un tam ir laba kuņģa-zarnu trakta absorbcija. Šīs zāles pusperiods ir 8-12 stundas un biopieejamība pārsniedz 90%. Levodopas un pramipeksola terapija slimības progresīvajos posmos izraisa Parkinsona slimības samazināšanos par 27-30%. Lai gan zāles ir labi panesamas, var rasties dažādas blakusparādības, piemēram, miegainība, slikta dūša, hipotensija un halucinācijas.
Ir arī pierādīts, ka dažiem dopamīna agonistiem, šķiet, piemīt neiroprotekcijas īpašības, praksē tie, šķiet, palēnina neirodeģenerācijas progresēšanu, tomēr nenovēršot slimības cēloņus.
Visbeidzot, dopamīna agonistu medikamentiem piemīt mērena efektivitāte un palēnina motoru simptomi. Problēma ir atkarīga no tā, ka tie rada blakusparādības, piemēram, kuņģa-zarnu trakta, sirds un asinsvadu sistēmas, fibrozes, miegainības un, salīdzinot ar levodopu, biežāk sastopamas psihiskas problēmas. Ir novērots, ka šādu zāļu lietošana, šķiet, ir saistīta ar impulsu kontroles traucējumiem, piemēram, patoloģisku azartspēļu, hiperseksualitātes un iedzeršanas traucējumu, kas sastopami aptuveni 13-17% gadījumu. pacientiem, kuri lieto šo terapiju. Šī iemesla dēļ ārstēšana sākas ar zemām devām un pēc tam pakāpeniski pāriet uz lielākām devām.
Starp medikamentiem, kas paredzēti Parkinsona slimības ārstēšanai, ir arī monoamīnoksidāzes inhibitori . MAO (monoamino-oksidāzes) ir fermenti, kas atrodas mitohondriju ārējā membrānā un kuru funkcija ir katalizēt eksogēnu un endogēnu amīnu oksidatīvo deamināciju, tostarp dopamīnu, serotonīnu un noradrenalīnu. MAO var pastāvēt divās izoformās: MAO-A, kas atrodas adrenerģiskajos un serotoninergajos nervu galos gan centrālajā, gan perifērā, un MAO-B, kas sastāv no izoenzīmiem, kas vairāk izteikti smadzenēs un bazālajā ganglijā. To funkcija ir pārveidot dopamīnu par neaktīvu 3, 4-dihidroksifeniletiķskābi. Tādēļ dopamīna katabolisma samazināšana, lietojot MAO, var izraisīt dopamīnerģiskā tonusa palielināšanos. Konkrēti, šķiet, ka selektīvi MAO-B izoformas inhibitori ir labāki Parkinsona slimības ārstēšanai. Turklāt ir arī pierādīts, ka šo izoenzīmu inhibīcija samazina peroksīdu veidošanos, kas rodas no dopamīna metabolisma un līdz ar to brīvo radikāļu veidošanos un oksidatīvo stresu melnās vielas līmenī.
Neskatoties uz detaļām, narkotikas, ko visbiežāk lieto kā MAO-B inhibitorus, ir:
- selegilīns, DEPRENYL ®, JUMEX ®. Ir pierādīts, ka selegilīns aizkavē Parkinsona slimības progresēšanu, ļaujot samazināt nepieciešamo levodopas devu. Tas ir efektīvs arī pret motoru simptomiem slimības sākumposmā. Tomēr uzlabojums nav ilgāks.
- Rasagilīns - zāles, kas arī ir pierādījušas, ka tām ir neiroprotektīva iedarbība, nevis MAO-B inhibīcijas dēļ.
Vēl vienu Parkinsona slimībai lietojamo zāļu kategoriju nodrošina katechol-O-metiltransferāžu (COMT) inhibitori, visuresošie enzīmi organismā, kas atrodas galvenokārt citoplazmā un post synaptic šūnu plazmas membrānā. COMT ir iesaistīti dopamīna centrālajā metabolismā un levodopas perifērajā metabolismā, tāpēc to inhibīcija nosaka ievērojamu L-DOPA perifēro un centrālo līmeni un centrālā dopamīna katabolisma līmeni.
COMT inhibitorus lieto pacientu ar Parkinsona slimību ārstēšanai, kuriem ir peldoša reakcija uz levodopu, jo to spēja uzturēt stabilāku dopamīna līmeni plazmā. Starp tiem ir Entacapone vai COMTAN ® un Tolkapons vai TASMAR®.
Parkinsona slimībai raksturīgais dopamīna deficīts izraisa kolinergisku hiperaktivitāti. Šā iemesla dēļ antiholīnerģiskās zāles bija pirmās zāles, kas tika izmantotas ar slimību saistīto motorisko deficītu ārstēšanā. Šķiet, ka šo zāļu darbība ir saistīta ar nelīdzsvarotību, kas rodas starp acetilholīnu un dopamīnu striatumā. Tomēr šīm zālēm ir neliela klīniskā efektivitāte, kas galvenokārt ir vērsta uz muskuļu stīvumu un trīci, bet tiem ir diezgan vāja ietekme uz akinesiju un strukturālo bojājumu līmenī. Starp visbiežāk lietotajiem antiholīnerģiskajiem līdzekļiem pieminam ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® un KEMADRIN®.
Glutamāta antagonisti ir pētīti arī kā iespējamās zāles Parkinsona slimības ārstēšanai. Faktiski, dopamīna zudums, kas rodas slimībā, var izraisīt arī glutamatergisko hiperaktivitāti NMDA un ne-NMDA receptoros, kas atrodas bazālajā ganglijā. Šī hiperaktivitāte ietekmē Parkinsona slimības motorisko deficītu. Starp šīm zālēm mēs atrodam amantadīnu vai MANTADAN ®, kas darbojas, bloķējot glutamāta NMDA receptorus un stimulējot dopamīna izdalīšanos.
Visbeidzot, ir pierādīts, ka bazālo gangliju gadījumā adenozīna receptoriem un dopamīna mijiedarbībai ir pretēja iedarbība, tāpēc, bloķējot A2A tipa adenozīna receptorus, dopamīna mediētā atbilde tiek pastiprināta. Ir arī novērots, ka A2A receptoru lokalizācija notiek ar D2 tipa dopamīnerģiskiem receptoriem strēmainos gaišos neironos. Tādēļ Parkinsona slimības ārstēšanai ir ierosināti A2A receptoru antagonisti (histradefilīns).
