ģenētiskās slimības

I.Randi metakromatiskā leukodistrofija

vispārinājums

Metakromatiskā leikokstrofija ir reta neirodeģeneratīva slimība, kas rodas galvenokārt bērnībā.

Tā ir patoloģija, ko izraisa ģenētiskā mutācija , ko vecākiem (veseliem nesējiem) autosomālā recesīvā veidā nodod bērniem. Klīniskā attēla smagums parasti ir saistīts ar vecumu, kurā slimība notiek. Parasti, jo ātrāk slimība notiek, jo nopietnāks ir stāvoklis. Diemžēl daudzos gadījumos slimība sākas tikai bērnībā, un izdzīvošanas cerības ir samērā zemas, jo nav galīgu izārstēšanos, kas varētu pilnībā novērst metakromatisko leikokstrofiju. Par laimi, pētījumi virzās šajā virzienā, un gēnu terapija, ko vairāk koncentrē spēki, varētu būt vērtīgs līdzeklis, lai nodrošinātu pacienta izdzīvošanu.

Kas tas ir?

Kas ir metakromatiskā leukodistrofija?

Metakromatiskā leikokstrofija ir progresējoša neirodeģeneratīva slimība, kas ir daļa no lielās lizosomu slimību grupas. Patoloģiju raksturo sulfatīdu (vai sulfatīdu) uzkrāšanās dažādos ķermeņa audos un jo īpaši mielīna apvalka līmenī, kas aptver nervu šūnu (ti, nervu sistēmā) asis.

Metakromatiskā leikokstrofija ir autosomāla recesīva slimība ; tas nozīmē, ka vecākiem (veseliem pārvadātājiem, kurus slimība neietekmē) ir 25% izredzes pārnest šo slimību uz saviem bērniem, 25% izredzes uz veseliem bērniem un 50% izredzes uz veseliem pārvadātājiem.

Padziļināšana: lizosomu un sulfatīdu slimības

  • Lizosomu slimības - vai, precīzāk, lizosomu uzglabāšanas slimības - ir patoloģijas, ko raksturo jebkuras lizosomu, īpaši šūnu organelu, funkciju izmaiņas, kas ir atbildīgas par šūnu metabolisma radīto vielu noārdīšanos un pārstrādi. Lizosomu slimību grupā ietilpst aptuveni 50 dažādu slimību veidi.
  • Sulfatīdi ir galaktocerebrosīdu sēra esteri (īpaši glikolipīdu veidi), kas galvenokārt atrodami mielīna apvalkā, ko ražo oligodendrocīti centrālajā nervu sistēmā, un Schwann šūnas perifēro nervu sistēmā. Papildus tam, ka sulfatīdi ir daļa no mielīna apvalka sastāva, tie pilda daudzas citas funkcijas un ir iesaistīti neirālās plastiskuma mehānismos, atmiņā un glial-axon šūnu mijiedarbībā. Izmaiņas sulfatīdu metabolismā ir saistītas ar dažādām slimībām, starp kurām mēs atrodam arī metahromatisko leukodistrofiju.

Dažādas metakromatiskās leukodistrofijas formas

Atkarībā no slimības smaguma un vecuma, kādā tā parādās, ir iespējams atšķirt četras dažādas metahromatiskās leikokstrofijas formas:

  • Vēlu zīdaiņu forma, tā notiek no 6 mēnešu līdz 2 gadu vecumam;
  • Agrīna nepilngadīgo forma, tā notiek no 4 līdz 6 gadu vecumam;
  • Novēlota nepilngadīgo forma, sākums ir no 6 līdz 12 gadiem;
  • Pieaugušo forma, tā rodas pēc 12 gadu vecuma.

Nepilngadīgās un infantilās formas ir visnopietnākie metahromatiskās leikokstrofijas veidi ar traģiskām sekām. Diemžēl vēlu zīdaiņu forma ir visizplatītākā.

Cēloņi

Kādi ir metakromatiskās leukodistrofijas cēloņi?

Metahromatiskās leikokstrofijas cēloņi ir ģenētiskā mutācijā, kas atrodas 22. hromosomā gēna līmenī, kas kodē lizosomu fermentu arilsulfatāzes A ( ARSA gēns ), kas saistīts ar sulfatīdu metabolismu un noārdīšanos. Lai būtu taisnīgi, nav nevienas ģenētiskas mutācijas, kas varētu izraisīt metakromatisko leikokstrofiju, bet ir konstatētas daudzas ARSA gēna mutācijas, kas var izraisīt slimību.

Iepriekš minēto ģenētisko mutāciju dēļ pacientiem ir vairāk vai mazāk izteikts arilsulfatāzes A deficīts, kas izraisa sulfatīdu uzkrāšanos organismā; uzkrāšanās, kas ir lokalizēta galvenokārt mielīna apvalkā, kas atrodas nervu šūnās, bet arī nieru un žultspūšļa līmenī.

Sakarā ar sulfatīdu uzkrāšanos centrālajā un perifērajā nervu sistēmā mēs redzam nervu šūnu demielinizāciju un pacientu motorisko un kognitīvo funkciju zudumu.

Vai zinājāt, ka ...

Dažos retos metakromatiskās leukodistrofijas gadījumos atbildīgā ģenētiskā mutācija nebija lokalizēta uz ARSA gēna, bet uz citu gēnu, kas kodē galveno sulfatīda metabolisma aktivitāti. Šādos gadījumos mēs aktīvāk runājam par metakromatisko leikokstrofiju aktivatora deficīta dēļ . Tādēļ pacientiem, kuriem ir šī mutācija, arilsulfatāzes A aktivitāte ir normāla, bet sulfatīdi nav degradēti, tāpēc tie uzkrājas, jo nav iepriekš minētā aktivatora.

Simptomi

Metakromatiskās leukodistrofijas simptomi un klīniskās izpausmes

Metahromatiskās leikokstrofijas simptomi un klīniskās izpausmes var būt vairāk vai mazāk smagas atkarībā no formas (vēlu zīdaiņu, agri mazuļu, vēlu nepilngadīgo, pieaugušo), kas ietekmē pacientu.

Jebkurā gadījumā pacienti ziņo par pakāpenisku motoru un neirokognitīvo funkciju pasliktināšanos līdz brīdim, kad slimība izpaužas. Diemžēl diagnoze ne vienmēr ir savlaicīga, jo simptomi var izpausties smalkā veidā, attīstoties lēni. Kā vairākkārt atkārtots, vēlu inficējošu un nepilngadīgo formas ir visnopietnākās, gan attiecībā uz slimības simptomātiku, gan attiecībā uz slimības gaitu un iznākumu.

Tālāk ir minēti galvenie simptomi, izpausmes un klīniskās pazīmes, kas raksturo katru metahromatiskās leikokstrofijas formu.

Vēlā zīdaiņu forma

Šī metahromatiskās leikokstrofijas forma ir visizplatītākā un, iespējams, visnopietnākā. To raksturo iezīmēta sulfatidūrija ( sulfatīdu klātbūtne urīnā) un ievērojams nervu vadīšanas samazinājums ; arilsulfatāzes A aktivitāte ir ārkārtīgi samazināta vai pat nav . Šī metahromatiskās leikokstrofijas forma parasti izpaužas laikā, kad bērns sāk staigāt (no sešiem mēnešiem līdz diviem gadiem) ar tādiem simptomiem kā staigāšana, hipotonija un optiskā atrofija . Slimība turpinās ar motoru regresiju, kam seko kognitīvo funkciju zudums . Tādēļ pacienti, kas cieš no vēlu infantilās formas, pakāpeniski zaudē spēju staigāt un runāt, lai gan viņi joprojām var sazināties ar acu kustību, raudāšanu vai smiekliem. Tomēr, kad slimība progresē, mēs esam liecinieki jebkuras saziņas un kustības spējas zudumam: bērni cīnās, lai pārvietotu acis un viņiem ir rīšanas grūtības un apgrūtināta elpošana. Diemžēl dažu gadu laikā pēc pirmajiem simptomiem pacients nomirst.

Jaunatnes formas

Pastāv divas metahromatiskās leikokstrofijas nepilngadīgās formas: agrīnās un novēlotās formas, kas rodas attiecīgi no četriem līdz sešiem gadiem un no sešiem līdz divpadsmit gadiem. Arī šajā gadījumā ir sulfatidūrija un fermenta arilsulfatāzes A aktivitātes samazināšanās, kas, šķiet, ir mazāk izteikta nekā vēlajā infantilajā formā.

Nepilngadīgo formas izpaužas ar psihiskās attīstības apturēšanu, kas seko motoru regresijai, bieži vien kopā ar tādiem simptomiem kā ataksija un krampji .

Nepilngadīgie veido progresu lēnāk nekā vēlu infantilā forma, taču tie tomēr ir ļoti nopietni apstākļi ar traģiskām sekām. Šajā sakarā tiek lēsts, ka lielākā daļa pacientu ar metahromatiskās leikokstrofijas nepilngadīgo formām mirs pirms 20 gadu vecuma.

Pieaugušo forma

Pieaugušo metahromatiskās leikokstrofijas forma parasti notiek pēc 12 gadu vecuma, dažreiz pat pēc 15-16 gadiem. Sākums ir smalks, tik daudz, ka ļoti bieži diagnoze tiek veikta tikai pieauguša cilvēka vecumā. Progresēšana ir lēnāka nekā zīdaiņu un mazuļu formas, bet joprojām raksturīga pakāpeniska motoru un neirokognitīvo spēju zaudēšana .

Pat pieaugušo formu raksturo sulfatidūrija, lai gan šķiet, ka tā ir ievērojami mazāk izteikta nekā infantilajā formā. Attiecībā uz arilsulfatāzes A aktivitāti pieaugušo formā parasti ir atlikusī fermentu aktivitāte .

diagnoze

Kā jūs varat diagnosticēt metakromatisko leukodistrofiju?

Metakromatiskās leikokstrofijas diagnoze tiek veikta, pamatojoties uz simptomiem, kas rodas bērnam, un pamatojoties gan uz instrumentāliem, gan laboratoriskiem testiem, piemēram:

  • Arilsulfatāzes A fermentatīvās aktivitātes deva;
  • Sulfatīdu deva, kas nav metabolizēta urīnā;
  • Ģenētiskie testi mutāciju noteikšanai ARSA gēnā;
  • Nervu vadīšanas ātruma mērīšana (faktiski, pacientiem ar metakromatisko leikokstrofiju samazinās nervu vadīšanas ātrums);
  • Tomogrāfija un magnētiskā rezonanse, pateicoties kam ir iespējams izcelt anomāliju klātbūtni smadzeņu baltajā vielā, kas raksturīga leikokstrofijām.

Metahromatiskās leikokstrofijas pirmsdzemdību diagnoze

Slimības pirmsdzemdību diagnozi var veikt tajos gadījumos, kad pastāv grūtniecība, kas tiek uzskatīta par apdraudētu, kā tas notiek, piemēram, ģimenes anamnēzē, kurā ir metakromatiska leikotstrofija. Prenatālo slimības diagnozi var veikt ar amniocentēzi vai villocentēzi .

Metakromatiskās leukodistrofijas veselīgu nesēju identifikācija

Testēšana arilsulfatāzes A enzimātiskās aktivitātes noteikšanai ir noderīga ne tikai slimības diagnosticēšanai pacientiem, bet arī var būt noderīga, lai identificētu veselus nesējus riska grupās. Šī paša iemesla dēļ ir iespējams veikt arī specifiskus ģenētiskos testus.

Izpratne par to, vai indivīds ir vesels vai nē, ir ļoti svarīgs, jo šādā veidā ir iespējams zināt, vai pastāv risks, ka ģenētiskā mutācija tiks nodota jūsu bērniem.

Iespējamā izārstēšana

Vai izārstēt metakromatisko leikokstrofiju?

Diemžēl šobrīd nav galīgas izārstēšanas metakromatiskās leikokstrofijas ārstēšanai, un pašlaik pacientiem paredzētās terapijas lielākoties ir atbalstošas un simptomātiskas .

Dažos izraudzītos gadījumos pacientiem ar vēlu vai jauniešu formām ir iespējams apsvērt iespēju veikt kaulu smadzeņu vai nabassaites cilmes šūnu transplantāciju, lai mēģinātu atjaunot neirokognitīvo funkcionalitāti. Tomēr - ne tikai ļoti sarežģīta procedūra - kaulu smadzeņu pārstādīšanas efektivitāte metahromatiskajā leukodistrofijā nav garantēta.

Nākotnes cerības uz metakromatisko leukodistrofiju: gēnu terapija

Metahromatiskās leikokstrofijas ārstēšanai šobrīd tiek pētīta gēnu terapijas izmantošana. Šī konkrētā terapijas veida mērķis ir ārstēt tādas ģenētiskās slimības kā metahromatiskā leikokstrofija, ievietojot pacienta šūnās "pareizu" un neminētu ģenētisko materiālu.

Šajā sakarā Itālijā, sākot no 2010. gada, San Raffaele-Telethon institūtā Milānā tika veikta interesanta pieeja, kas balstās uz gēnu terapiju, kas sniedza pozitīvus rezultātus. Šeit izstrādātais terapeitiskais protokols paredz cilmes šūnu savākšanu no pacienta kaulu smadzenēm, ģenētiskā materiāla labošanu laboratorijā, ieviešot vektoru, kas satur neminētu gēnu (definēts kā " terapeitiskais gēns "), un atkārtotu ievadīšanu. šūnām. Minētajā pētījumā bija iesaistīti vairāki pacienti gan pirms simptomātiskās fāzes, gan slimības sākuma fāzēs (pirmo simptomu parādīšanās). Pacientu ārstēšana pirms simptomātiskās fāzes bija iespējama, jo slimība tika diagnosticēta agri, jo tā bija vecāku brāļu un māsu tēviņos.

Iegūtie rezultāti bija ļoti iepriecinoši attiecībā uz astoņiem pacientiem pirms simptomātiskās fāzes, kuri guvuši labumu no ārstēšanas ar gēnu terapiju (slimības sākšanās novēršana vai tās progresēšanas apturēšana). Attiecībā uz pacientiem, kuriem jau bija pirmie metakromatiskās leikokstrofijas simptomi, iegūtie rezultāti bija daudz mainīgāki un tāpēc ir nepieciešami sīkāki pētījumi, lai noteiktu, vai gēnu terapija var būt efektīva pat pēc slimības sākuma.

Tomēr gēnu terapija šobrīd ir vienīgā terapeitiskā pieeja, kas spēj piedāvāt konkrētu cerību pacientiem ar metahromatisku leikokstrofiju.